氘代或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其包含比氢中天然存在的更大的氘比氕的比例；以及包含这些化合物和任选地不富氘的式(I)的类似化合物的组合物，包括药物组合物。这些化合物和组合物可用于疗法中、特别是精神或神经障碍的治疗中。改变本发明专利技术的组合物内不同化合物的量允许调整组合物的治疗效果。还提供了一种特别高效的合成方法，其能够获得式(I)的化合物和式(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘代或部分氘代的N,N
‑
二甲基色胺化合物
专利

[0001]本专利技术涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其包含比氢中天然存在的更大氘比氕的比例；以及包含这些化合物和任选地不富氘的式(I)的类似化合物的组合物，包括药物组合物。这些化合物和组合物可用于疗法中、特别是精神或神经障碍的治疗中。改变本专利技术的组合物内不同化合物的量允许调整组合物的治疗效果。还提供了一种能够获得式(I)的化合物和式(I
’
)的相关化合物的合成方法。
[0002][0003]专利技术背景
[0004]经典致幻剂在治疗精神障碍中示出临床前和临床前景(Carhart
‑
Harris和Goodwin,Neuropsychopharmacology 42,2105
‑
2113(2017))。特别地，在随机双盲研究中，赛洛西宾在一系列抑郁症和焦虑评定量表中示出显著改善(Griffiths等人Journal of Psychopharmacology,30(12),1181
‑
1197(2016))。赛洛西宾的功效已经在抑郁症(R.L.Carhart
‑
Harris等人,Psychopharmacology,2018,235,399
‑
408)、临终焦虑(R.R.Griffiths等人,J.Psychopharmacol.,2016,30,12,1181
‑
1197)和成瘾(M.W.Johnson,A.Garcia
‑
Romeu和R.R.Griffiths,Am.J.Drug Alcohol Abuse,2017,43,1,55
‑
60)中示出，并且目前正在研究用于起因于思维处理的心理学破坏性模式的几种其他精神健康障碍(神经性厌食症:NCT#NCT04052568)。
[0005]5‑
甲氧基
‑
N,N
‑
二甲基色胺(5
‑
MeO
‑
DMT)是在人血液、尿液和脊髓液中存在的内源性色胺(S.A.Barker,E.H.McIlhenny和R.Strassman,Drug Test.Anal.,2012,4,7
‑
8,617
‑
635；F.Benington,R.D.Morin和L.C.Clark,J.Med.Sci.,1965,2,397
–
403；F.Franzen,和H.Gross,Nature,206,1052；R.B.Guchhait.,J.Neurochem.,1976,26,1,187
–
190)，并且已经示出具有保护性和治疗相关效果。已经在给予5
‑
MeO
‑
DMT的啮齿动物中示出抗抑郁剂特性(M.S.Riga等人,Neuropharmacology,2017,113,A,148
‑
155)。另外，大量以不同形式给予的5
‑
MeO
‑
DMT的使用者报告了其使用的治疗效果，包括改善的创伤后应激障碍、抑郁症和焦虑(A.K.Davis等人,J.Psychopharmacol.,2018,32,7,779
‑
792)。5
‑
MeO
‑
DMT也已经展现出治疗药物滥用障碍的潜力(V.Dakic等人,Sci.Rep.,2017,7,12863)。
[0006]N,N
‑
二甲基色胺(DMT)也被理解为具有作为短效致幻剂的治疗价值。由S.A.Barker在Front.Neurosci.,12,536,1
‑
17(2018)中提供了DMT在大脑和外周组织中生物合成和代谢、体液和大脑中DMT检测的方法和结果、DMT的新作用位点以及关于DMT的可能的生理学和治疗作用的新数据的研究综述。在该综述中，DMT被描述为在抑郁症、强迫症和
药物滥用障碍的治疗中具有可能的治疗作用。
[0007]N
‑
甲基色胺(NMT)通常与DMT和5
‑
MeO
‑
DMT一起从几种植物属的树皮、嫩枝和叶中提取。据报道，NMT具有致幻特性：以50
–
100mg吸食NMT产生“视觉效果”，持续时间为15
–
30秒(Shulgin,A.和Shulgin,A.,2002,THIKAL:the continuation,Transform Press)。
[0008]DMT的作用持续时间(在20分钟下)很短，使得限制了有效疗法。虽然已经开发了给药方案来扩展DMT的沉浸式致幻体验(Gallimore和Strassman(2016),A model for the application of target
‑
controlled intravenous infusion for a prolonged immersive DMT psychedelic experience,Frontiers in Pharmacology,7:211)，这些方案可能会给DMT代谢不良的患者带来毒性累积的风险(进一步讨论参见Strassman等人(1994),Dose response study of N,N
‑
dimethyltryptamine in humans,Arch Gen Psychiatry 51,85)。
[0009]应理解，DMT及其取代的类似物(诸如5
‑
MeO
‑
DMT)主要通过由单胺氧化酶(MAO)介导的脱氨途径失活。MAO介导的DMT代谢经由氧化脱氨来提供吲哚
‑3‑
乙酸(IAA)(O.Suzuki等人Inhibition of type A and type B monoamine oxidases by naturally occurring xanthones,Planta Med.,42:17
‑
21(1981)以及J.Riba,等人,Metabolism and urinary disposition of N,N
‑
dimethyltryptamine after oral and smoked administration:a comparative study,Drug Test.Anal.,7(5):401
‑
406(2015))。
[0010]DMT
‑
N
‑
氧化物(DMT
‑
NO)是经由N
‑
氧化所形成的DMT的第二最丰富代谢物。还已经鉴别了另外的次要代谢物，包括N
‑
甲基色胺(NMT)、2
‑
甲基
‑
1,2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中：R1独立地选自
–
R4、
‑
OH、
‑
OR4、
‑
O(CO)R4、磷酸一氢根、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br和
–
I；n选自0、1、2、3或4；R2是C(
x
H)3；R3是C(
x
H)3或H；每个R4独立地选自C1‑
C4烷基；且每个
x
H和
y
H独立地是氕或氘，其中所述化合物中的C(
x
H)3部分中氘:氕的比率大于其天然存在于氢中的比率，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物不是N,N
‑
二(三氘代甲基)色胺、5
‑
羟基
‑
N
‑
单(三氘代甲基)色胺(也称为N
‑
甲基
‑
血清素
‑
D3)、或N
‑
单(三氘代甲基)色胺(也称为N
‑
甲基
‑
色胺
‑
D3)的游离碱。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自
–
OR4、
‑
O(CO)R4、磷酸一氢根和
‑
OH。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R4是甲基。4.如任一前述权利要求所述的化合物，其中n是1、2、3或4。5.如任一前述权利要求所述的化合物，其中n是1。6.如权利要求5所述的化合物，其中，R1在4位或5位处。7.如权利要求1所述的化合物，其中n是0；或n是1并且R1选自5
‑
甲氧基、5
‑
溴代、4
‑
乙酰氧基、4
‑
磷酸一氢根、4
‑
羟基和5
‑
羟基。8.如权利要求1所述的化合物，其中n是0。9.如任一前述权利要求所述的化合物，其中两个
y
H都是氘。10.如任一前述权利要求所述的化合物，其中两个
y
H都是氕。11.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R2和R3都是C(
x
H)3。12.如权利要求11所述的化合物，其中两个C(
x
H)3相同。13.如权利要求11所述的化合物，其中R2和R3都是CD3。14.如权利要求1至13中任一项所定义的化合物、或药学上可接受的盐，其不是4
‑
羟基
‑
N,N
‑
二(三氘代甲基)色胺(也称为4
‑
羟基
‑
N,N
‑
二甲基色胺
‑
d6或二甲
‑4‑
羟色胺
‑
d6)的游离碱。15.如任一前述权利要求所述的化合物，其呈药学上可接受的盐的形式。16.如权利要求1或权利要求14所述的化合物，其是N,N
‑
二(三氘代甲基)色胺、5
‑
羟基
‑
N
‑
单(三氘代甲基)色胺(也称为N
‑
甲基
‑
血清素
‑
D3)、N
‑
单(三氘代甲基)色胺(也称为N
‑
甲
基
‑
色胺
‑
D3)、或4
‑
羟基
‑
N,N
‑
二(三氘代甲基)色胺(也称为4
‑
羟基
‑
N,N
‑
二甲基色胺
‑
d6或二甲
‑4‑
羟色胺
‑
d6)的药学上可接受的盐。17.如任一前述权利要求所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是富马酸盐。18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中n是0，并且其中所述化合物具有作为游离碱188.9至196.3克/摩尔、或作为游离碱189.2至196.3克/摩尔、优选地作为游离碱194.3至196.3克/摩尔的分子量。19.如权利要求7所述的化合物，其中：n是1，R1是5
‑
甲氧基，并且其中所述化合物具有作为游离碱224.3至226.4克/摩尔的分子量；或n是1，R1是5
‑
羟基，并且其中所述化合物具有作为游离碱210.3至212.3克/摩尔的分子量。20.一种组合物，其包含(a)第一化合物，其是如任一前述权利要求中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及(b)第二化合物，其是(i)如任一前述权利要求中...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：斯玛尔药物有限公司，
类型：发明
国别省市：