用于吸入的多黏菌素的共制剂制造技术

本公开内容一般地涉及：用于降低多黏菌素作为治疗剂的毒性的方法，该方法包括共施用氨基糖苷类的步骤；用于改善氨基糖苷类气溶胶化的方法，该方法包括将制剂与多黏菌素组合的步骤；以及用于制备包含多黏菌素和氨基糖苷类的干粉组合物的方法。治疗肺部感染的药物组合物和方法在本发明专利技术的范围内。和方法在本发明专利技术的范围内。和方法在本发明专利技术的范围内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于吸入的多黏菌素的共制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请涉及并要求2021年1月1日提交的美国临时专利申请序列号63/133,257的优先权权益，其内容在此通过引用整体并入到本公开内容中。
[0003]政府支持条款
[0004]本专利技术是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的AI132681的政府支持下完成的。政府对本专利技术具有某些权利。


[0005]本申请一般地涉及：用于降低多黏菌素的毒性并提高其治疗效力的方法，该方法包括将多黏菌素与聚天冬氨酸共配制的步骤；以及制备用于肺部递送的包含多黏菌素和聚天冬氨酸的溶液、混悬液或干粉组合物的方法。治疗肺部感染的药物组合物和方法在本专利技术的范围内。

技术介绍

[0006]本部分介绍了可有助于促进较好地理解本公开内容的方面。因此，这些陈述应以这种角度来阅读，而不应理解为承认什么是或不是现有技术。
[0007]在过去几十年中，吸入多黏菌素已用于治疗由革兰氏阴性“超级细菌”(例如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)引起的肺部感染。1‑4然而，给药方案是经验性的，并从未使用药代动力学/药效学原则进行优化。高剂量吸入多黏菌素可导致肺毒性，例如肺嗜酸性粒细胞增多症、过敏性肺炎和急性呼吸衰竭。5‑8我们最近的研究表明，多黏菌素可导致肺上皮细胞凋亡，并涉及氧化应激和线粒体毒性(例如线粒体膜去极化)。9我们的成像研究还显示，多黏菌素与肺上皮细胞中的线粒体显著共定位。/>10
此外，非靶向代谢组学结果显示，多黏菌素治疗显著影响肺上皮细胞中的多种途径，包括膜磷脂生物合成。
11
因此，开发新方法以将多黏菌素诱导的肺毒性最小化是必要的。
附图说明
[0008]当结合以下说明和附图时，本专利技术的上述和其他目的、特征和优点将变得更加明显，其中在可能的情况下，使用相同的附图标记来表示与附图共有的相同特征，并且其中：
[0009]图1A至1E.由聚天冬氨酸在24小时对多黏菌素B在A549细胞中诱导的细胞毒性的抑制。PAA，聚天冬氨酸；PMB，多黏菌素B。数据表示为平均值
±
SD(n＝3)。由聚天冬氨酸在24小时对多黏菌素B在A549细胞中诱导的毒性的减弱。图1A至1B：细胞死亡的减弱；图1C：线粒体超氧化物形成的减弱；图1D：线粒体膜电位的恢复；以及图1E：胞内多黏菌素B摄取的抑制。PAA，聚天冬氨酸；PGA、聚谷氨酸；PMB，多黏菌素B。数据表示为平均值
±
SD(n＝3)。
[0010]图2A：不同治疗组中肺组织损伤程度的组织学评估。比例尺＝100μm(
×
10放大率)。图2B：多黏菌素B和聚天冬氨酸的组合显示出由多黏菌素B单独评估的SQS显著降低(p<0.01)。数据表示为平均值
±
SD(n＝3)。
[0011]图3A至3E.喷雾干燥的纯黏菌素(图3A)、纯聚天冬氨酸(图3B)及其不同比例：5:1(图3C)、1:1(图3D)和1:5(图3E)的组合制剂的代表性扫描电子显微镜(SEM)图像。
[0012]图4.不同喷雾干燥制剂的X
‑
射线衍射图
[0013]图5A至5C.黏菌素和聚天冬氨酸的喷雾干燥制剂的FPF(图5A)、ED(图5B)和E
‑
FPF(图5C)值(平均值
±
SD，n＝4)。*与SD纯黏菌素显著不同，其中p<0.05，**p<0.01，以及***p<0.001。
[0014]图6.黏菌素和聚天冬氨酸的喷雾干燥制剂的NGI沉积谱(平均值
±
SD，n＝4)。*与SD纯黏菌素显著不同，其中p*<0.05，**p<0.01，以及***p<0.001，****p<0.0001。
具体实施方式
[0015]出于促进对本公开内容原理的理解的目的，现在将参考附图中所示出的一些实施方案并且将使用特定语言对其进行描述。然而，将理解，不旨在由此限制本公开内容的范围。
[0016]如本文中所用，以下术语和短语应具有以下所阐述的含义。除非另外限定，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
[0017]在本公开内容中，术语“约”可允许值或范围内的可变程度，例如，在规定值或范围的规定界限的20％内、10％内、5％内或1％内。
[0018]在本公开内容中，术语“基本上”可允许值或范围内的可变程度，例如，在规定值或范围的规定界限的80％内、90％内、95％内或99％内。
[0019]在本文中，除非上下文另有明确规定，否则没有数量词修饰的名词包括一个/种或更多个/更多种。除非另有说明，否则术语“或”用于表示非排他性的“或”。另外，应当理解，本文使用并且没有另外限定的措辞或术语仅用于描述的目的而不是限制的目的。任何小节标题的使用旨在帮助阅读文件而不应被理解为限制性的。此外，与小节标题相关的信息可出现在该具体节之内或之外。此外，本文件中提及的所有出版物、专利和专利文件均通过引用整体并入本文，如同通过引用单独并入一样。如果本文件与通过引用并入的那些文件之间的使用不一致，则在并入的参考文献中的用法应被考虑为对本文件的用法的补充；对于相互矛盾的不一致情形，则应以本文件中的用法为准。
[0020]如本文中所用，术语“盐”和“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而被改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱或有机盐。可药用盐包括由例如无毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒性盐包括来源于无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2
‑
乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸等。
[0021]可药用盐可通过常规化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。在一些情况下，这样盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备；通常地，非水性介质如醚、乙酸乙
酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990中，其公开内容在此通过引用并入。
[0022]术语“溶剂合物”意指进一步包含通过非共价分子间力本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于降低多黏菌素作为治疗剂的毒性的方法，其包括将多黏菌素与聚天冬氨酸(PAA)、聚谷氨酸(PGA)、PAA和PGA的组合、或其可药用盐共施用的步骤。2.根据权利要求1所述的用于降低多黏菌素的毒性的方法，其还包括添加聚天冬氨酸和/或聚谷氨酸以减弱由所述多黏菌素引起的肺毒性的步骤。3.根据权利要求1所述的用于降低多黏菌素的毒性的方法，其中所述治疗剂用于治疗呼吸系统感染。4.根据权利要求1所述的用于降低多黏菌素的毒性的方法，其中所述治疗剂通过吸入来递送。5.根据权利要求1所述的用于降低多黏菌素的毒性的方法，其中所述治疗剂是多黏菌素B、多黏菌素E(黏菌素)、多黏菌素样脂肽或它们的盐。6.根据权利要求1所述的用于降低多黏菌素的毒性的方法，其中所述聚天冬氨酸或聚谷氨酸来自由聚天冬氨酸、聚谷氨酸或它们的盐组成的组。7.根据权利要求1所述的用于降低多黏菌素的毒性的方法，其中另外一种或更多种活性成分被添加至多黏菌素与聚天冬氨酸(PAA)、聚谷氨酸(PGA)、PAA或PGA的组合、或其可药用盐的共施用中。8.根据权利要求1所述的用于降低多黏菌素毒性的方法，其中多黏菌素:聚天冬氨酸和/或聚谷氨酸的摩尔比为约1:1至约1:20。9.用于将聚天冬氨酸(PAA)、聚谷氨酸(PGA)、PAA和PGA的组合、或其可药用盐与多黏菌素一起共配制的方法。10.根据权利要求9所述的用于将聚天冬氨酸和/或聚谷氨酸与多黏菌素共配制的方法，其中多黏菌素:聚天冬氨酸和/或聚谷氨酸的摩尔比为约1:1至约1:20。11.制备用于雾化多黏菌素和聚天冬氨酸和/或聚谷氨酸的溶液或混悬液的方法，所述方法包括将多黏菌素和聚天冬氨酸(PAA)、聚谷氨酸(PGA)、PAA和PGA的组合、或其可药用盐溶解或混悬在水性或有机介质中以提供所述药物溶液或混悬液的步骤。12.权利要求11所述的方法，其中所述溶液或混悬液用于吸入。13.权利要求11所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：周琪，麦兹巴哈，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：