用于异薄荷二烯醇的不对称合成的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于异薄荷二烯醇和后继化合物的不对称合成的方法。化合物的不对称合成的方法。化合物的不对称合成的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于异薄荷二烯醇的不对称合成的方法
[0001]本专利技术涉及一种用于异薄荷二烯醇和后继化合物的不对称合成的方法。
[0002]异薄荷二烯醇是用于合成工业上重要的物质诸如薄荷醇、CBD、THC和其他间苯二酚衍生的天然产物的重要前体化合物。现有技术中用于薄荷醇立体异构体的工业合成的重要方法之一是所谓的BASF方法。
[0003]所述BASF的薄荷醇方法包括由香叶醛或橙花醛开始的两个氢化步骤。因此，如以下方案中所示，第一个不对称C＝C
‑
键氢化用于在香茅醛的β
‑
位处引入立体中心。香茅醛在路易斯酸或布朗斯特酸的存在下的环化得到异蒲勒醇，其在进一步C＝C
‑
键氢化时产生含有几种薄荷醇立体异构体的反应混合物。
[0004][0005]仅非常少数的科学论文和专利申请涉及作为替代物的异薄荷二烯醇(工业上有用的前体)的合成，并且这些可以总结如下：
[0006]‑
由柠檬烯开始的C
‑
H氧化(J.
‑
P.Rioult等人,FlavourFragr.J.2000,15,223；WO2004/013339；Verhoeven等人,ThePlantJournal2004,39,135)，
[0007]‑
使用改性柠檬醛衍生物或其他单萜作为起始物质(Marshall等人,J.Org.Chem.1988,53,4108；Nakamura等人,Bull.Chem.Soc.Jpn.1992,65,929
‑
931；Semikolenov等人Kinet.Catal.Lett.2004,82,165；
[0008]‑
环酮的还原(Tetrahedron:Asymmetry2007,17,717,Rao)
[0009]‑
狄尔斯
‑
阿尔德反应(TetrahedronAsymmetry2003,14,3313Serra)，和
[0010]‑
柠檬醛的环化。
[0011]自19世纪末以来，柠檬醛向不饱和环醇的酸催化转化已经通过A.Verley(Bull.Soc.ChimIII1899,21,408)以及O.Zeitschel和H.Schmidt(Journalf
ü
rpraktischeChemie1932,第133卷,370
‑
373)的工作而已知，其中收率非常低并且获得了物质的复杂混合物。后来对来自C.Price(IndustrialandEngineeringChemistry1948,40,2,257)和B.Clark(Tetrahedron1977,33,17,2187)的该转化的动力学研究证实，环化
作为非常复杂的转化，产生几种环状产物，其中异薄荷二烯醇似乎是在酸性反应条件下不稳定的中间体。
[0012]此外，在不存在酸的情况下由柠檬醛开始的热环化(G.Ohloff,THL 1960,11,10)是可能的，以及通过添加催化量的弱酸(DE2305629C2)导致呈立体异构体的混合物的期望产物。尽管由于施用了非手性无机/有机酸，后一种方法的收率非常好，但获得了呈立体异构体的混合物的产物。
[0013]在现有技术中，没有已知的用于由商购可得的柠檬醛开始制备对映纯的异薄荷二烯醇的方法，所述方法可以以单个高收率步骤进行并且在其中获得呈对映纯的形式的异薄荷二烯醇。
[0014]本专利技术要解决的问题是开发一种允许生产作为薄荷醇、CBD和THC的前体化合物的对映异构体富集的异薄荷二烯醇的方法，从而克服现有技术的缺点。
[0015]专利技术人已经开发了一种使用由柠檬醛/橙花醛开始的向异薄荷二烯醇的不对称环化的方法，并且因此将当前的工业方法缩短至薄荷醇和开放选项以发现通向其他物质诸如大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)的可变方式，如以下方案中所示例的。
[0016][0017]通过提供一种用于异薄荷二烯醇的不对称合成的改进的方法来解决所述问题，其中使橙花醛[(Z)
‑
3,7
‑
二甲基辛
‑
2,6
‑
二烯醛]任选地在溶剂中在手性二聚磷腈衍生的催化剂的存在下环化。
[0018]更详细地，本专利技术涉及一种用于式(I)的异薄荷二烯醇的不对称合成的改进的方法，
[0019][0020]其中使含有橙花醛[(Z)
‑
3,7
‑
二甲基辛
‑
2,6
‑
二烯醛]和香叶醛[(E)
‑
3,7
‑
二甲基辛
‑
2,6
‑
二烯醛]中的至少一种的底物任选地在有机溶剂中经受用由以下式(II)表示的二聚磷腈衍生的催化剂的处理，从而获得含有异薄荷二烯醇的反应混合物：
[0021][0022]其中在所述式(II)中：
[0023]‑
R在每个位置上相同或不同并且各自选自氢；卤素；SF5；NO2；氰基；C1至C
20
直链、支链或环状脂族烃，其任选地在脂族烃上具有一个或多个卤素(优选地F或Cl)、SF5、NO2或氰基；C6至C
18
芳族烃或C5至C
18
杂芳族烃，每个芳族或杂芳族烃任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素；SF5；NO2；氰基；C1至C
20
直链、支链或环状脂族烃，其任选地在脂族烃上具有一个或多个卤素(优选地F和/或Cl)、SF5、NO2或氰基，
[0024]‑
R
P
在每个位置上相同或不同并且具有R的含义，或在同一芳基环上的两个R
P
可以彼此形成环，该环可以是芳族环结构或脂族环结构，该芳族环结构和/或脂族环结构可以被一个或多个取代基R取代，
[0025]‑
X和Y相同或不同并且是氧或NR
N
，
[0026]其中R
N
是吸电子基团或供电子基团，其在每个位置上相同或不同并且选自：
[0027]i.
‑
烷基、
‑
CO
‑
烷基、
‑
(CO)
‑
O
‑
烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、磺酰基亚氨基烷基、磺酰基双亚氨基烷基、氧膦基二烷基、膦酰基烷基、烷基正膦、N,N
′‑
烷基咪唑烷
‑2‑
亚胺基，其中烷基是任选地具有至少一个选自C1至C6烷氧基、卤素(优选地F和/或Cl)、氰基、硝基、或SF5的取代基的C1至C
20
直链、支链或环状脂族烃；
[0028]ii.
‑
芳基、
‑
CO
‑
芳基、
‑
(CO)
‑
O
‑
芳基、亚磺酰基芳基、磺酰基芳基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于式(I)的异薄荷二烯醇的不对称合成的方法，其中使含有橙花醛[(Z)
‑
3,7
‑
二甲基辛
‑
2,6
‑
二烯醛]和香叶醛[(E)
‑
3,7
‑
二甲基辛
‑
2,6
‑
二烯醛]中的至少一种的底物任选地在有机溶剂中经受用由以下式(II)表示的二聚磷腈衍生的催化剂的处理，从而获得含有异薄荷二烯醇的反应混合物：其中在所述式中：
‑
R在每个位置上相同或不同并且各自选自氢；卤素；SF5；NO2；氰基；C1至C
20
直链、支链或环状脂族烃，其任选地在脂族烃上具有一个或多个卤素，优选地F或Cl，SF5，NO2或氰基；C6至C
18
芳族烃或C5至C
18
杂芳族烃，每个芳族或杂芳族烃任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素；SF5；NO2；氰基；C1至C
20
直链、支链或环状脂族烃，其任选地在脂族烃上具有一个或多个卤素，优选地F和/或Cl，SF5，NO2或氰基，
‑
R
P
在每个位置上相同或不同并且具有R的含义，或在同一芳基环上的两个R
P
可以彼此形成环，该环可以是芳族环结构或脂族环结构，该芳族环和/或脂族环结构可以被一个或多个取代基R取代，
‑
X和Y相同或不同并且是氧或NR
N
；其中：R
N
是吸电子基团或供电子基团，其在每个位置上相同或不同并且选自：i.
‑
烷基、
‑
CO
‑
烷基、
‑
(CO)
‑
O
‑
烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、磺酰基亚氨基烷基、磺酰基双亚氨基烷基、氧膦基二烷基、膦酰基烷基、烷基正膦、N,N
′‑
烷基咪唑烷
‑2‑
亚胺基，其中烷基是任选地具有至少一个选自C1至C6烷氧基，卤素，优选地F和/或Cl，氰基，硝基，或SF5的取代基的C1至C
20
直链、支链或环状脂族烃；ii.
‑
芳基、
‑
CO
‑
芳基、
‑
(CO)
‑
O
‑
芳基、亚磺酰基芳基、磺酰基芳基、磺酰基亚氨基芳基、磺酰基亚胺基磺酰基芳基、磺酰基双亚胺基芳基、氧膦基二芳基、氧膦基烷基芳基、膦酰基芳基、芳基正膦、芳基烷基正膦、N,N
′‑
芳基咪唑烷
‑2‑
亚胺基、N
‑
芳基
‑
N
′‑
烷基咪唑烷
‑2‑
亚胺基，其中芳基是C6至C
18
芳族烃，所述C6至C
18
芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，卤素，优选地F和/或Cl，氰基，硝基，或SF5；iii.
‑
杂芳基、
‑
CO
‑
杂芳基、
‑
(CO)
‑
O
‑
杂芳基、亚磺酰基杂芳基、磺酰基杂芳基、
‑
(P＝
O)
‑
二
‑
杂芳基、氧膦基二杂芳基、氧膦基芳基杂芳基、氧膦基杂芳基烷基、膦酰基杂芳基、杂芳基正膦、杂芳基芳基正膦、杂芳基芳基烷基正膦、N,N
′‑
杂芳基咪唑烷
‑2‑
亚胺基、N
‑
杂芳基
‑
N
′‑
烷基咪唑烷
‑2‑
亚胺基、N
‑
杂芳基
‑
N
′‑
芳基咪唑烷
‑2‑
亚胺基，其中杂芳基是C2至C
18
杂芳族烃，所述C2至C
18
杂芳族烃任选地具有至少一个选自以下的取代基：任选地被至少一个卤素取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，卤素，优选地F和/或Cl，氰基，硝基，或SF5；且
‑
W选自氢，卤素，选自Li、Na、K、Rb、Cs、Be、Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Mo、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg、Al、Ga、In、Ge、Sn、Pb、As、Sb、Bi、Se、Te、La、Sm、Eu、Yb、U的金属或阳离子有机基团，被取代的硼烷
‑
BR
I
R
II
R
III
或被取代的硅
‑
SiR
I
R
II
R
III
，其中R
I
、R
II
和R
III
可以相同或不同并且各自表示氢，卤素，任选地
‑
O
‑
键合的任选地在链中具有一个或多个不饱和键或一个或多个杂原子的C1至C
20
直链、支链或环状脂族烃，C5至C
18
杂芳族烃，C6至C
18
芳族烃或其部分芳烃氢化形式，每种烃任选地被一个或多个选自C1至C
20
直链、支链或环状脂族烃或一个或多个杂取代基的基团取代，W优选地选自氢和被取代的硅
–
SiR
I
R
II
R
III
，其中R
I
、R
II
和R
III
如之前所定义。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述二聚磷腈衍生的催化剂由以下式(III)表示：其中取代基R在每个位置上相同或不同并且如权利要求1中所定义，X和Y具有如权利要求1中所定义的含义并且W表示氢、碱金属或碱土金属。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：科勒研究非盈利有限责任公司，
类型：发明
国别省市：