稠合杂环衍生物及其在治疗HBV感染中的用途制造技术

本申请描述了稠合杂环衍生化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法以及它们在治疗与HBV感染相关的疾病中的用途。中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合杂环衍生物及其在治疗HBV感染中的用途


[0001]本申请涉及稠合杂环衍生化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法以及它们在治疗与HBV感染相关的疾病中的用途。

技术介绍

[0002]慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大的全球健康问题，影响着世界人口的超过5％(全世界超过3亿5千万的人口和美国125万的个体)。
[0003]尽管可获得预防性HBV疫苗，但是慢性HBV感染的负担因发展中国家大部分地区的次优治疗选择和持续的新感染率而仍旧为一个重大且未能应对的世界性医学问题。目前的治疗无法提供治愈并且仅受限于两类试剂(干扰素α和病毒聚合酶的核苷类似物/抑制剂)；药物耐受性、低功效和耐药性问题限制了它们的影响。HBV的低治愈率至少部分归因于这样的事实：病毒产生的完全抑制难以用单一的抗病毒剂来实现。然而，HBV DNA的持久性抑制减缓了肝脏疾病的发展并且有助于预防肝细胞癌。对于HBV感染患者的当前治疗目标旨在将血清HBV DNA降至很低或不可检出的水平，并最终减少或预防硬化症和肝细胞癌的发展。
[0004]HBV衣壳蛋白在病毒生命周期期间发挥着重要功能。HBV衣壳/核心蛋白形成了在细胞间通过的过程中保护病毒基因组的亚稳态病毒颗粒或蛋白质壳，并且还在复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制、以及病毒体形态形成和释放。衣壳结构还对环境信号作出响应，以允许在病毒进入之后脱壳。相一致地，已发现衣壳组装和解组装的适当时序、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对病毒感染至关重要。
>[0005]HBV衣壳蛋白的关键功能对病毒衣壳蛋白序列施加严格的进化限制，导致观察到的低序列变异性和高保守性。相一致地，HBV衣壳中破坏其组装的突变是致命的，并且干扰衣壳稳定性的突变严重地削弱病毒复制。对多功能HBV核心/衣壳蛋白的高功能限制与高序列保守性一致，因为许多突变对功能有害。事实上，核心/衣壳蛋白序列在HBV基因型之间>90％相同，并且仅显示少量的多态残基。因此，对HBV核心/衣壳蛋白结合化合物的抗性选择可能难以在对病毒复制适应性没有大的影响的情况下进行选择。
[0006]描述结合病毒衣壳并抑制HIV、鼻病毒和HBV复制的化合物的报道提供了病毒衣壳蛋白作为抗病毒药物靶标的概念的有力药理学证据。
[0007]本领域需要可提高对病毒产生的抑制并且可治疗、改善和/或预防HBV感染的治疗剂。对HBV感染患者施用此类治疗剂，无论是单一治疗药物施用，还是与其它HBV治疗或辅助治疗联合施用，都将导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病发展减慢并且转化率增强。
[0008]鉴于HBV的临床重要性，鉴定可增加对病毒产生的抑制并且可治疗、改善和/或预防HBV感染的化合物代表了在开发新治疗剂中的有吸引力的途径。本文提供了此类化合物。

技术实现思路

[0009]本公开涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文所附的独立和从属权利要求限定，这些权利要求以引用的方式并入本文中。本专利技术涉及能够调节衣壳组装的
化合物。本专利技术的化合物可提供相对于现有技术化合物的有益的性质平衡，例如，它们可显示不同的特征，显示改善的溶解性等。因此，特别地，本公开涉及式(I)的化合物：
[0010][0011]或其立体异构体或互变异构体形式，其中
[0012]R1选自由以下项组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其各自被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、CN、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3；
[0013]R2是氢或选自由以下项组成的组的取代基：CHF2、CF3、C1‑4烷基、C1‑4烷基OC1‑4烷基和C3‑6环烷基；
[0014]Q表示选自由以下项组成的组的环：苯基、五元芳族杂环和六元芳族杂环；
[0015]n表示1、2或3；
[0016]每个R3独立地表示选自由以下项组成的组的取代基：CF3、CHF2、CH2F、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、OCF3、OCF2H和C3‑6环烷基；
[0017]在n表示2或3的情况下，相邻环原子上的两个R3与所述环原子一起任选地形成5元环或6元环，所述环任选地包含1个、2个或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，所述环任选地带有一个或多个氟或氧代取代基；
[0018]W为CHR4并且X为CHR5，其中R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组：氢、CONR6R7、苯基、5元杂环基、6元杂环基、5元杂芳基、6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、被以下项取代的C1‑4烷基：OH、OC1‑4烷基、卤代、COOH、CONR8R
9 NHCOC1‑4烷基、NHCOC3‑6环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、SO2NHC1‑4烷基、SO2NHC3‑6环烷基、NHSO2C1‑4烷基或NHSO2C3‑6环烷基；其中R4和R5不都是氢；
[0019]R6和R7各自独立地选自由以下项组成的组：氢；C3‑6环烷基；C1‑4烷基；以及被卤代、OH或OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基；或者R6和R7与R6和R7所连接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基；
[0020]R8和R9各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C3‑6环烷基；C1‑4烷基；以及被卤代、OH或OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基；
[0021]或者W和X一起为CR
10
＝N或CR
11
＝CR
12
；
[0022]R
10
、R
11
和R
12
各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤代、CONR
13
R
14
、苯基、5元杂环基、6元杂环基、5元杂芳基、6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基以及任选地被以下项取代的C1‑4烷基：OH、OC1‑4烷基、卤代、COOH、CONR
15
R
16
、NHCOC1‑4烷基、NHCOC3‑6环烷基、SO2NHC1‑4烷基、SO2NHC3‑6环烷基、NHSO2C1‑4烷基或NHSO2C3‑6环烷基；
[0023]R
13
和R
14
各自独立地选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基，或者R
13
和R
14
与R
13
和R
14
所连接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基；
[0024]R
15
和R
16
各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1‑4烷基和C3‑6环烷基，或者R
15
和R
16
与R
15
和R
16
所连接的氮合在一起形成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其立体异构体或互变异构体形式，其中R1选自由以下项组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其各自被1个、2个或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下项组成的组：卤代、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、CN、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3；R2是氢或选自由以下项组成的组的取代基：CHF2、CF3、C1‑4烷基、C1‑4烷基OC1‑4烷基和C3‑6环烷基；Q表示选自由以下项组成的组的环：苯基、五元芳族杂环和六元芳族杂环；n表示1、2或3；每个R3独立地表示选自由以下项组成的组的取代基：CF3、CHF2、CH2F、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、OCF3、OCHF2和C3‑6环烷基；在n表示2或3的情况下，相邻环原子上的两个R3与所述环原子一起任选地形成5元环或6元环，所述环任选地包含1个、2个或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，所述环任选地带有一个或多个氟或氧代取代基；W是CHR4并且X是CHR5，其中R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组：氢；CONR6R7；苯基；5元杂环基；6元杂环基；5元杂芳基；6元杂芳基；C3‑6环烷基；C1‑4烷基；以及被以下项取代的C1‑4烷基：OH、OC1‑4烷基、卤代、COOH、CONR8R
9 NHCOC1‑4烷基、NHCOC3‑6环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、SO2NHC1‑4烷基、SO2NHC3‑6环烷基、NHSO2C1‑4烷基或NHSO2C3‑6环烷基；其中R4和R5不都是氢；R6和R7各自独立地选自氢、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、被卤代、OH或OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基，或者R6和R7与R6和R7所连接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基；R8和R9各自独立地选自氢、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、被卤代、OH或OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基；或者W和X一起为CR
10
＝N或CR
11
＝CR
12
；R
10
、R
11
和R
12
各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤代、CONR
13
R
14
、苯基、5元杂环基、6元杂环基、5元杂芳基、6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基以及被以下项取代的C1‑4烷基：OH、OC1‑4烷基、卤代、COOH、CONR
15
R
16
、NHCOC1‑4烷基、NHCOC3‑6环烷基、SO2NHC1‑4烷基、SO2NHC3‑6环烷基、NHSO2C1‑4烷基或NHSO2C3‑6环烷基；R
13
和R
14
各自独立地选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基，或者R
13
和R
14
与R
13
和R
14
所连接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基；R
15
和R
16
各自独立地选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基，或者R
15
和R
16
与R
15
和R
16
所连接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述式(I)的结构满足式(IA)其中R
1a
、R
1b
和R
1c
各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤代、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、CN、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3，其中R
1a
、R
1b
和R
1c
中的至少一者不为氢。3.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘连柱，邓刚，卢春亮，唐冰清，刘治国，程战领，S，
申请(专利权)人：杨森科学爱尔兰无限公司，
类型：发明
国别省市：