一种具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层及其制备方法技术

本发明专利技术属于生物医用功能材料技术领域，具体涉及一种具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层及其制备方法。本发明专利技术纳米药物载体中可负载具有抗平滑肌细胞生长或调控炎症的药物，药物可以阻抗平滑肌细胞的生长或调控微环境炎症，为内皮细胞的粘附和生长提供一个稳定、安全的微环境。多酚、多胺基化合物在氧化剂的作用下发生氧化、交联和聚合反应，在纳米药物载体(百纳米级)外生成一层多酚纳米颗粒(十纳米级)膜层，该多酚纳米膜层既充纳米药物载体的“保护层”及其之间的交联物质，也可将纳米药物载体固定在基底材料表面，与药物载体一起构建了具有拓扑结构的药物结构涂层，与该涂层中含有的亲水性基团使表面获得超亲水性能和负电性。和负电性。和负电性。

【技术实现步骤摘要】
一种具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物医用功能材料
，具体涉及一种具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层及其制备方法。

技术介绍

[0002]植/介入医疗器械如动脉血管支架、静脉血管支架和心脏瓣膜等在接触机体血液时，蛋白质会快速在材料表面发生非特异性粘附和变性，粘附和变性的蛋白质会进一步促进血小板的粘附、激活和聚集，最终引发急性血栓和急性炎症的发生；且大量粘附的蛋白会覆盖器械/材料表面的生物活性成分，使其生物学功能的发挥受到影响，因此，从源头上阻抗蛋白质的粘附和变性对提高材料的生物学功能至关重要。
[0003]目前研究较为一致的观点认为亲水性材料比疏水性材料具有更好的生物相容性。亲水性表面中研究得比较多主要包括聚乙二醇涂层和两亲性离子分子刷表面，两类涂层通过与水分子的有效结合在表面形成水合层可以有效的阻抗蛋白质和细胞的粘附。
[0004]然而此类涂层的抗污性能高度依赖修饰分子链的长度和密度，且长期使用存在免疫炎症等问题。另外，随着植/介入材料在体内服役时间的延长，其水合层将遭到破坏且不能再有效的维持其抗污性能。
[0005]故基于此，提出本专利技术技术方案。

技术实现思路

[0006]专利技术人为了解决现有技术存在的问题，提出了如下思路：
[0007]1、为了解决涂层的抗污性能高度依赖修饰分子链的长度和密度，且长期使用存在免疫炎症等问题，则需要构建超亲水表面层，而超浸润表面是由化学基团和拓扑结构共同决定的，因此若构建超亲水表面需同时从拓扑结构和亲水性基团两方面着手。
[0008]2、为了解决随着植/介入材料在体内服役时间的延长，其水合层将遭到破坏且不能再有效的维持其抗污性能的问题，则需要构建其他因素，以协同维持植入微环境的稳定状态。更具体的，需赋予植/介入材料表面调节微环境炎症的性能以避免微环境的血管壁细胞(ECs、平滑肌细胞及成纤维细胞)和血液细胞被炎症因子刺激而激活(不利于血管ECs在植/介入材料表面生长)，此外，平滑肌细胞的过度增生会导致植/介入材料内再狭窄，故抑制平滑肌细胞的过度增殖对促进血管支架或心脏瓣膜表面快速内皮化同样重要。该技术可用于如动脉血管支架、静脉血管支架、心脏瓣膜等材料及器械的表面改性处理。
[0009]因此本专利技术提供了一种具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0010](1)将纳米药物载体分散于溶剂中，得到纳米药物载体悬浊液；
[0011](2)将所述纳米药物载体悬浊液与多酚化合物酸性缓冲液、多胺基化合物酸性缓冲液及氧化剂酸性缓冲液混合，得到混合液；
[0012](3)在基底材料表面加入所述混合液进行反应，完成后清洗、干燥，得到改性基底材料；
[0013](4)将所述改性基底材料浸泡于NO催化剂酸性缓冲液中进行反应，完成后清洗、干燥，得到所述具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层。
[0014]为便于理解本专利技术，对本专利技术的反应过程进行说明：
[0015]本专利技术首先将负载有抗平滑肌细胞生长或调控炎症药物的纳米药物载体均匀分散在溶剂中，在酸性环境下，再通过多酚化合物、多胺基化合物在氧化剂的作用下氧化、交联、聚合生成多酚纳米颗粒结构(十纳米级)膜层，纳米膜层将纳米药物载体(百纳米级)均匀包裹的同时将其牢固固定在基底材料表面，形成拓扑结构，构建以药物为涂层本体材料的药物结构涂层；涂层中拓扑结构与大量的亲水性基团共同作用使表面具有超亲水性和呈负电荷；再在酸性溶液中，通过与涂层中的活性官能团反应，将NO催化剂修饰于涂层表面使其具有催化NO供体释放NO的生物学功能。最终，涂层通过超亲水抗污平台、NO、多酚和药物中的一种或几种协同作用在器械植入后不同阶段发挥不同的生物学功能，为血管ECs在支架表面的粘附和生长提供一个稳态环境，促进支架表面快速内皮化。
[0016]优选地，步骤(1)中，所述药物为抗增生类药物或调控炎症类药物；所述抗增生类药物为泼尼松、雷帕霉素、紫杉醇中的一种或两种以上的组合；所述调控炎症类药物为姜黄素、雷公藤甲素、雷公藤红素、黄芪、黄芩苷、和厚朴酚、厚朴酚中的一种或两种以上的组合；所述纳米药物载体为外泌体、固体脂质纳米粒、纳米脂质体、聚合物胶束中的一种。
[0017]优选地，步骤(1)中，所述溶剂为水溶液、乙醇溶液或水与乙醇的混合溶液；所述水与乙醇的混合溶液中，乙醇与水的体积比为0.1～5:0.1～5。
[0018]优选地，步骤(2)中，所述多酚化合物为单宁酸、没食子酸、丹酚酸B、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、邻苯二酚、邻苯三酚、黄酮类中的一种或两种以上的组合；所述多胺基化合物为乙二胺、戊二胺、2,2,4
‑
三甲基六亚甲基二胺、1,8
‑
二氨基辛烷、甲基环己烷二胺、1,3
‑
二氨基甲基环己烷、2,4,6
‑
三氨甲基环己烷、1,4
‑
双二氨已基环己烷、2
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙胺中的一种或两种以上的组合；所述氧化剂为过氧化氢、过硫酸铵、浓硝酸、高碘酸钠、高锰酸钾、重铬酸钾中的一种或两种以上的组合。
[0019]优选地，所述酸性缓冲液的pH为3～7；所述酸性缓冲液为乙酸
‑
乙酸盐缓冲液、2
‑
(N
‑
吗啡啉)乙磺酸缓冲液、甘氨酸
‑
盐酸缓冲液、邻苯二甲酸
‑
盐酸缓冲液、邻苯二甲酸氢钾
‑
氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠
‑
柠檬酸缓冲液、柠檬酸
‑
氢氧化钠
‑
盐酸缓冲液、柠檬酸
‑
柠檬酸钠缓冲液中的一种。
[0020]优选地，步骤(2)中，所述混合液中，所述纳米药物载体的浓度为0.5～10mg/mL，所述多酚化合物的浓度为0.5～20mg/mL，所述多胺基化合物的浓度为0.1～10mg/mL，所述氧化剂的浓度为0.1～10mg/mL。更优选地，所述纳米药物载体的浓度为2mg/mL，所述多酚化合物的浓度为1mg/mL，所述多胺基化合物的浓度为0.5mg/mL，所述氧化剂的浓度为0.5mg/mL。
[0021]优选地，步骤(3)中，所述基底材料为金属基生物材料、高分子基生物材料、复合生物材料中的一种。
[0022]优选地，步骤(3)和步骤(4)中，所述反应的温度为10～40℃，所述反应的时间为0.1～10h。更优选地，步骤(3)中，所述反应的温度为30℃，所述反应的时间为1h；步骤(4)
中，所述反应的温度为30℃，所述反应的时间为2h。
[0023]优选地，步骤(4)中，所述NO催化剂可催化一氧化氮(NO)供体释放NO；所述NO催化剂为铜离子、铜卟啉、硒代胱胺、硒代半胱氨酸、水溶性依布硒啉中的一种或两种以上的组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)将纳米药物载体分散于溶剂中，得到纳米药物载体悬浊液；(2)将所述纳米药物载体悬浊液与多酚化合物酸性缓冲液、多胺基化合物酸性缓冲液及氧化剂酸性缓冲液混合，得到混合液；(3)在基底材料表面加入所述混合液进行反应，完成后清洗、干燥，得到改性基底材料；(4)将所述改性基底材料浸泡于NO催化剂酸性缓冲液中进行反应，完成后清洗、干燥，得到所述具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层。2.根据权利要求1所述具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述药物为抗增生类药物或调控炎症类药物；所述抗增生类药物为泼尼松、雷帕霉素、紫杉醇中的一种或两种以上的组合；所述调控炎症类药物为姜黄素、雷公藤甲素、雷公藤红素、黄芪、黄芩苷、和厚朴酚、厚朴酚中的一种或两种以上的组合；所述纳米药物载体为外泌体、固体脂质纳米粒、纳米脂质体、聚合物胶束中的一种。3.根据权利要求1所述具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为水溶液、乙醇溶液或水与乙醇的混合溶液；所述水与乙醇的混合溶液中，乙醇与水的体积比为0.1～5:0.1～5。4.根据权利要求1所述具有调控病灶微环境稳态的多功能药物结构涂层的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述多酚化合物为单宁酸、没食子酸、丹酚酸B、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、邻苯二酚、邻苯三酚、黄酮类中的一种或两种以上的组合；所述多胺基化合物为乙二胺、戊二胺、2,2,4
‑
三甲基六亚甲基二胺、1,8
‑
二氨基辛烷、甲基环己烷二胺、1,3
‑
二氨基甲基环己烷、2,4,6
‑
三氨甲基环己烷、1,4
‑
双二氨已基环己烷、2
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙胺中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：张春乐，余少斌，李清音，袁怀红，付平，李林华，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：