一种合成六肽及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供一种具有式(I)R1‑

【技术实现步骤摘要】
一种合成六肽及其组合物和用途


[0001]本专利技术涉及多肽
，具体涉及一种合成六肽、以及包含这些肽的组合物及其用途。

技术介绍

[0002]内皮素(endothclin,ET)是最初从培养的猪主动脉内皮细胞中分离纯化得到的一种生物活性多肽，它由21个AAs组成，具有极强的缩血管活性和促进细胞有丝分裂和类细胞生长因子的性质，与许多生理病理状况如高血压、心肌功能障碍、心力衰竭、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病和脑血管疾病等有关。在内分泌激素、血管活性因子或机械应力的刺激下，内皮细胞合成前内皮素原，然后经内肽酶水解产生内皮素原(大内皮素)，再在内皮素转化酶的作用下生成内皮素。ET主要有ET
‑
1、ET
‑
2和ET
‑
3三种异构体，其中，ET
‑
1主要表达在血管内皮细胞和平滑肌细胞、气管上皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、心肌细胞、脑神经元和胰岛中；ET
‑
2主要表达在卵巢和小肠上皮细胞；ET
‑
3主要表达在内皮细胞和小肠上皮细胞，同时，ET
‑
3还介导着血管舒张剂NO和环前列腺素的释放。目前以ET
‑
1作用最突出而备受关注。
[0003]内皮素通过与内皮素受体(ETRs)结合，从而在生理病理过程中起作用。迄今已发现三类内皮素受体，即ETRA、ETRB和ETRC，它们都是G蛋白偶联受体家族的成员，三种内皮素受体广泛分布在人体内各种组织和细胞中，但表达水平各不相同。ETRA主要存在于心脏、主动脉和脑血管平滑肌细胞(VSMC)中，发挥缩血管、促进细胞增殖和组织纤维化等作用；ETRB存在于内皮和血管平滑肌细胞中；ETRC则主要分布于内皮细胞。目前，临床上有许多色素性疾病和心脑血管疾病与内皮素的表达密切相关，例如中老年性雀斑样痣、黄褐斑等色素累积性疾病中内皮素含量升高，而且内皮素是一种强烈的收缩血管的物质，长时间的高内皮素水平会导致血管收缩引起心脑血管疾病；在系统性硬化症所影响的皮肤组织中、绝大多数的恶性黑素瘤细胞中都会出现内皮素的表达上调，故抑制内皮素发挥作用对上述疾病的治疗具有重要意义。
[0004]从内皮素的合成过程看，要抑制内皮素发挥作用以达到临床治疗的目的，可以从以下几个方面考虑：
①
抑制前内皮素原的mRNA表达；
②
抑制内肽酶的活性，使前内皮素原无法水解为大内皮素；
③
抑制内皮素转化酶活性，使大内皮素无法转化为内皮素；
④
拮抗内皮素受体，直接抑制内皮素的作用终端。目前，抑制内皮素发挥作用通常是使用内皮素受体拮抗剂。内皮素受体拮抗剂又分为肽类与非肽类活性物质。最早的肽类拮抗药有BQ123和TAK
‑
004这两种药，但该肽类药物因在体内半衰期短、口服低效、产率低等问题限制了其发展。接着又出现了非肽类内皮素受体拮抗剂，按结构分为磺酰胺嘧啶类、氨基萘磺酰胺类、二氢茚衍生物，这几类非肽类ET受体拮抗剂半衰期长、口服有效，如今已投入临床使用。但是，目前仍然缺乏对安全性更高的小分子活性多肽类拮抗剂的研究。因此，针对内皮素的作用机制，仍然有必要开发一种稳定、安全、高效的多肽类内皮素受体拮抗剂，从而抑制内皮素发挥作用。
[0005]在皮肤组织中，内皮素又作为角质形成细胞和黑素细胞之间相互作用的桥梁，参
与黑素细胞的发育和黑素合成等过程。黑素细胞的生长过程大致经历神经嵴细胞、黑素母细胞和黑素细胞3个阶段，而内皮素是神经嵴细胞向成熟黑素细胞分化的有效促进因子。近年来，研究发现培养的人角质形成细胞能合成和分泌出不同浓度的ET
‑
1，并与黑素细胞膜上具有高亲和性的ET
‑
1受体结合，从而促进黑素细胞增殖并提高酪氨酸酶活性，使黑色素的合成增加。在UV照射下皮肤中角质形成细胞释放ET
‑
1的量增加，其被黑素细胞受体接受后会刺激黑素细胞增殖并激发酪氨酸酶活性，从而加大黑色素的合成。这些研究表明，ET
‑
1可以与黑素细胞膜上的特殊受体结合，刺激黑素细胞的增殖分化，激活酪氨酸酶的活性，从而使黑色素的合成大量增加。由此可知，内皮素不仅具有强烈的血管收缩作用，而且对黑素细胞的增殖和信号传导也有影响。
[0006]黑色素的含量与分布是决定皮肤颜色的主要因素。当人体内累积过多的黑色素时，就会导致皮肤出现颜色加深变暗现象，甚至引起皮肤表面黑色素分布不均并出现斑块。随着经济社会发展以及生活水平的提高，人们越来越注重皮肤的保养，千百年来女性都渴望肌肤柔嫩白皙，故黑色素沉着和色斑形成已成为现代医学美容关注的热点问题，美白祛斑类产品及其功能性原料的开发已呈现日趋活跃、快速增长的态势。目前，人们为了保持皮肤洁白，防止皮肤变黑和形成色斑，已经开发出了多种美白产品。例如磨砂膏、果酸、过氧化氢、熊果苷、曲酸、L
‑
抗坏血酸、烟酰胺、绿茶提取物或抑糖蛋白等。但是这些产品通常具有较大的细胞毒性、皮肤刺激性、不稳定性等，或单一治疗效果不佳。因此，针对黑色素生成机理，开发一种绿色安全、高效稳定的新型美白类活性原料显得尤为必要。

技术实现思路

[0007]为了克服现有技术存在的缺陷，本专利技术的专利技术人以内皮素受体为作用靶点，研究出一种稳定、安全、高效的多肽类内皮素受体拮抗剂。这些肽、含有这些肽的组合物能够与内皮素受体竞争性结合，从而抑制内皮素对黑素细胞的促增殖调控作用，实现美白祛斑的效果，可广泛应用于美白祛斑的产品中，亦可用于制备遮光剂。
[0008]鉴于此，本专利技术提供一种式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，
[0009]R1‑
X1‑
X2‑
Asp
‑
X3‑
Ile
‑
Trp
‑
R2(I)
[0010]式(I)中，
[0011]X1选自：
‑
D
‑
His
‑
、
‑
D
‑
Phe
‑
、
‑
D
‑
Trp
‑
、
‑
His
‑
、
‑
Phe
‑
或
‑
Trp
‑
；
[0012]X2选自：
‑
Glu
‑
、
‑
Asp
‑
、
‑
Arg
‑
、
‑
Lys
‑
或
‑
His
‑
；
[0013]X3选自：
‑
Ile
‑
、
‑
Ala
‑
、
‑
Gly
‑
、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，R1‑
X1‑
X2‑
Asp
‑
X3‑
Ile
‑
Trp
‑
R2(I)式(I)中，X1选自：
‑
D
‑
His
‑
、
‑
D
‑
Phe
‑
、
‑
D
‑
Trp
‑
、
‑
His
‑
、
‑
Phe
‑
或
‑
Trp
‑
；X2选自：
‑
Glu
‑
、
‑
Asp
‑
、
‑
Arg
‑
、
‑
Lys
‑
或
‑
His
‑
；X3选自：
‑
Ile
‑
、
‑
Ala
‑
、
‑
Gly
‑
、
‑
Leu
‑
、
‑
Pro
‑
、
‑
Val
‑
或
‑
Met
‑
；R1选自：H或R3‑
CO
‑
，其中R3选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；R2选自：
‑
NR4R5或
‑
OR4，其中R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；所述烷基是指具有1
‑
24个碳原子(可选具有1
‑
16个碳原子；可选具有1
‑
14个碳原子；可选具有1
‑
12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子)的饱和脂肪族直链或支链的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2
‑
乙基己基、2
‑
甲基丁基、或5
‑
甲基己基；所述烯基是指具有2
‑
24个碳原子(可选具有2
‑
16个碳原子；可选具有2
‑
14个碳原子；可选具有2
‑
12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子)的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳
‑
碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳
‑
碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1‑
C4烷基；羟基；C1‑
C4烷氧基；氨基；C1‑
C4氨基烷基；C1‑
C4羰氧基；C1‑
C4氧基羰基；卤素(如氟、氯、溴、以及碘)；氰基；硝基；叠氮化物；C1‑
C4烷基磺酰基；硫醇；C1‑
C4烷硫基；C6‑
C
30
芳氧基如苯氧基；
‑
NR
b
(C＝NR
b
)NR
b
R
c
，其中R
b
和R
c
是独立地选自：H、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
18
芳基、C7‑
C
17
芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。2.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，其特征在于，R1选自：H、乙酰基、叔
‑
丁酰基、己酰基、2
‑
甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；R4、R5彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；可选地，R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；R4是H并且R5选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；可选地，R1是H或乙酰基；R2是
‑
OH或
‑
NH2。3.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，其特征在于，选自下列肽(1)
‑
(45)：(1)H
‑
D
‑
His
‑
Glu
‑
Asp
‑
Ile
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(2)Ac
‑
D
‑
His
‑
Glu
‑
Asp
‑
Ile
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(3)H
‑
D
‑
His
‑
Glu
‑
Asp
‑
Ile
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(4)Ac
‑
D
‑
His
‑
Glu
‑
Asp
‑
Ala
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(5)H
‑
D
‑
His
‑
Glu
‑
Asp
‑
Gly
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(6)Ac
‑
D
‑
His
‑
Glu
‑
Asp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(7)Ac
‑
D
‑
His
‑
Glu
‑
Asp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(8)H
‑
D
‑
His
‑
Asp
‑
Asp
‑
Ile
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；
(9)H
‑
D
‑
His
‑
Asp
‑
Asp
‑
Ala
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(10)Ac
‑
D
‑
His
‑
Asp
‑
Asp
‑
Val
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(11)Ac
‑
D
‑
His
‑
Asp
‑
Asp
‑
Val
‑
Ile
‑
Trp
‑‑
OH；(12)H
‑
D
‑
His
‑
Arg
‑
Asp
‑
Ile
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(13)Ac
‑
D
‑
His
‑
Arg
‑
Asp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(14)H
‑
D
‑
His
‑
Arg
‑
Asp
‑
Val
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(15)Ac
‑
D
‑
His
‑
Arg
‑
Asp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(16)H
‑
D
‑
His
‑
Arg
‑
Asp
‑
Val
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(17)H
‑
D
‑
His
‑
Lys
‑
Asp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(18)H
‑
D
‑
His
‑
Lys
‑
Asp
‑
Gly
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(19)Ac
‑
D
‑
Phe
‑
Glu
‑
Asp
‑
Ile
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(20)Ac
‑
D
‑
Phe
‑
Glu
‑
Asp
‑
Ala
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(21)H
‑
D
‑
Phe
‑
Glu
‑
Asp
‑
Ala
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(22)H
‑
D
‑
Phe
‑
Glu
‑
Asp
‑
Val
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(23)Ac
‑
D
‑
Phe
‑
Glu
‑
Asp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Trp
‑
NH2；(24)Ac
‑
D
‑
Phe
‑
Asp
‑
Asp
‑
Ile
‑
Ile
‑
Trp
‑
OH；(25)H
‑
D
‑
Phe
‑
Asp
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁文锋，观富宜，肖玉，赵文豪，孙新林，陈雪，彭晏，
申请(专利权)人：深圳市维琪科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：