合成肽及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供一种具有式(I)R1‑

【技术实现步骤摘要】
合成肽及其组合物和用途


[0001]本专利技术涉及医药和化妆品
，特别是一种能够抑制瞬时受体电位香草酸1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPVl)活性的肽以及含有这些肽的美容组合物或药用组合物，以及它们用于治疗或护理通过抑制TRPVl活性得以改善或预防的病况、障碍和/或疾病的用途。

技术介绍

[0002]人体皮肤内含有丰富的感觉神经纤维，这些神经纤维让中枢神经系统可以随时察觉到皮肤的状况，并对各种化学刺激、冷热状况、生理刺激等作出反应。然而，敏感性皮肤由于皮肤的天然屏障遭受破坏、自我防御能力下降，使外界刺激物容易渗入，使皮肤感觉神经信号传入增强、耐受阈值降低，对外界微弱刺激反应过度，激活皮肤的免疫反应，导致血管扩张、炎症细胞浸润，皮肤会出现红肿、毛细血管扩张，感觉有紧绷感、灼热、瘙痒等各类肌肤不适症状。
[0003]瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)通道是一类广泛分布于外周和中枢神经系统的阳离子通道蛋白。它具有6次跨膜的α螺旋结构域，其中由第五和第六跨膜结构域共同构成通道L区；此外，TRP的N端和C端结构域均位于胞内，在N端含有多个与锚蛋白结合的部位，称为锚蛋白重复区域(ARD)。哺乳动物的TRP离子通道超家族可分为七个亚族，包括TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPN、TRPP和TRPV。其中，TRPV亚家族是一类在人体中分布广泛的四聚体通道蛋白，在细胞功能以及信号通路传递中扮演重要角色。TRPV亚家族至少有6个亚型已被发现，即TRPV1
‑
6，其中TRPV1
‑
4为热敏感离子通道，而TRPV5、TRPV6为对Ca
2+
具有高选择性的离子通道。
[0004]TRPV1是TRPV亚家族中第一个被发现及克隆的通道蛋白，广泛分布于神经元、免疫细胞、脏器上皮细胞及角质形成细胞中，参与神经源性炎症的发生及维持过程，主要表达于后根节和三叉神经节的小型神经元中，通过介导轴突内Ca
2+
浓度升高促进轴突内致密核心囊泡胞吐，释放出降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、P物质(substance P,SP)等炎症因子，诱导皮肤角质形成细胞分泌IL
‑
1、IL
‑
8和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)等细胞因子及NO等。
[0005]TRPV1在皮肤中广泛表达，也是研究最为广泛、最受关注的一种非选择性配体门控阳离子通道受体，可被多种外源性因素如辣椒素、酸度(pH<5.9)、温度(>43℃)、光照和污染物等所激活，它对热刺激的阈值可以因降低pH值、炎症及致痛物质(缓激肽、ATP和神经生长因子等)的存在而降低；亦可被内源性脂质、内源性炎症介质所激活，炎症介质可以与神经元上各自的受体结合，通过各自胞内信号通路作用于TRPV1，引起中枢或外周神经敏化，最终导致皮肤紧绷、发痒甚至灼烧感。因此，抑制或降低TRPV1的活性可以阻断各种刺激介导的反应，从而提高肌肤的耐受阈值，例如反式4
‑
叔丁基环己醇抑制辣椒素诱导的TRPV1活化，用于舒缓敏感肌。此外，研究发现TRPV1可以调节热和紫外线诱导的人角质形成细胞中的MMP
‑
1表达，在紫外线诱导的光老化过程中起着重要作用。因此通过抑制TRPVl的活性，降
低紫外线诱导的MMP和促炎细胞因子的表达，可以减少皮肤褶皱厚度和细胞内Ca
2+
内流，改善紫外线诱导的皮肤炎症和光老化。
[0006]目前，通过对TRPV1的研究，已发现了多种结构的TRPV1抑制剂或拮抗剂，例如不饱和脂肪酸、查尔酮类、萜烯类、呋喃香豆素类、苯并咪唑类、二芳基脲类和多肽等。但是，仍然有必要将TRPV 1作为皮肤舒缓和修护的研究靶点，进行基于受体的TRPVl抑制剂设计和筛选，从而开发可替代现有技术中已知化合物的新型多肽，以用于治疗或护理通过抑制TRPVl活性得以改善或预防的那些病况、障碍和/或疾病。

技术实现思路

[0007]本专利技术的专利技术人研究发现，精氨酸残基对于TRPVl活性的抑制或拮抗作用具有重要影响，结合TRPVl序列分析，得到一种能够抑制TRPV1活性的肽。这些肽以及含有这些肽的美容组合物或药用组合物，可用于治疗或护理通过抑制TRPVl活性而得以改善或预防的那些病况、障碍和/或疾病。
[0008]鉴于此，本专利技术提供一种式(I)所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，
[0009]R1‑
V
k
‑
W
m
‑
AA1‑
Arg
‑
AA2‑
AA3‑
AA4‑
AA5‑
X
n
‑
Y
p
‑
Z
q
‑
R2(I)
[0010]式(I)中，
[0011]AA1选自：
‑
Arg
‑
或
‑
Gln
‑
；
[0012]AA2选自：
‑
Pro
‑
、
‑
Ala
‑
或
‑
Ile
‑
；
[0013]AA3选自：
‑
Ser
‑
、
‑
Ile
‑
或
‑
Arg
‑
；
[0014]AA4选自：
‑
Met
‑
、
‑
Leu
‑
、
‑
Thr
‑
、
‑
Pro
‑
或键；
[0015]AA5选自：
‑
Lys
‑
、
‑
Ile
‑
或键；
[0016]V、W、X、Y和Z为氨基酸并且它们本身独立地选择；
[0017]k、m、n、p和q本身独立地选择并且具有0或1的值；
[0018]k+m+n+p+q小于或等于3；
[0019]R1选自：H、CH3CH(OH)CO
‑
、(CA
‑
)或R3‑
CO
‑
，其中R3选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
[0020]R2选自：
‑
NR4R5或
‑
OR4，其中各个R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
[0021]所述烷基是指具有1
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的肽、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Ser
‑
Leu
‑
R2(I)式(I)中，R1是乙酰基；R2是
‑
OH或
‑
NH2。2.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，为Ac
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ser
‑
Met
‑
Lys
‑
Ser
‑
Leu
‑
OH。3.根据权利要求1或2任一项所述的式(I)所示的肽、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括式(I)所示的肽的金属盐，其中，所述金属包括：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝；可选地，所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括式(I)所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪；可选地，所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括式(I)所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，其中，所述有机酸包括：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸；所述无机酸包括：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。4.一种美容或药用组合物，其特征在于，包括有效量的如权利要求1
‑
3任一项所述的式(I)所示的肽、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂；可选地，所述佐剂选自：抑制TRPV1活性的其他试剂、镇痛剂、抑制PAR
‑
2活性的剂、胶原合成刺激剂、调节PGC
‑
1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO
‑
合酶抑制剂、5α
‑
还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修
复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮
‑
表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。5.根据权利要求4所述的美容或药用组合物，其特征在于，所述美容或药用组合物的制剂选自：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜、胶冻或明胶；可选地，所述胶囊剂包括：软胶囊剂、硬胶囊剂，可选为明胶胶囊剂；所述片剂包括：糖衣片剂。6.一种美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统，其特征在于，包含有效量的如权利要求1
‑
3任一项所述的式(I)所示的肽、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求4或5所述的美容或药用组合物；所述美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统选自：脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子；可选为脂质体或微米乳液，可选具有反胶束的内部结构的油包水型微米乳液。7.权利要求1
‑
3任一项所述的式(I)所示的肽、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求4或5所述的美容或药用组合物、或权利要求6所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于抑制TRPV1活性的美容组合物或药物组合物中的用途。8.权利要求1
‑
3任一项所述的式(I)所示的肽、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或权利要求4或5所述的美容或药用组合物、或权利要求6所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗或预防疼痛的美容组合物或药物组合物中的用途；可选地，所述疼痛选自：急性疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、炎性痛、内脏...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁文锋，肖玉，赵文豪，孙新林，陈雪，观富宜，
申请(专利权)人：深圳市维琪科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：