抗A-SYN/IGF1R的双特异性抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及与α

【技术实现步骤摘要】
抗A
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SYN/IGF1R的双特异性抗体及其用途
[0001]本申请是申请号为201880089354.4的中国专利申请(申请日：2018年12月14日，专利技术名称：抗A
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SYN/IGF1R的双特异性抗体及其用途)的分案申请。


[0002]本专利技术涉及抗α
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突触核蛋白和IGFR的双特异性抗体、包含该双特异性抗体的用于预防和/或治疗突触核蛋白病(α
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突触核蛋白病)的药物组合物、以及包含该双特异性抗体的检测α
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突触核蛋白聚集体或提供用于诊断α
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突触核蛋白病的信息的方法。

技术介绍

[0003]α
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突触核蛋白(α
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突触核蛋白，α
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syn)主要在神经元的突触前末端表达，在正常情况下是天然未折叠的单体。α
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突触核蛋白有助于调节作为控制随意或非随意运动的神经递质的多巴胺的释放。特别地，α
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突触核蛋白的功能对于增加的突触活性和衰老是重要的，并且是神经退变的重要因素。
[0004]然而，在病理状态下，α
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突触核蛋白通过与液滴、磷脂双层或脂质膜的结合和相互作用而经历结构变化，以形成折叠的或折叠的α
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螺旋二级结构，从而分散含量。形成包括二聚物、寡聚物和/或纤维形式的分子的聚集体。
[0005]已知这些α
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突触核蛋白聚集体诱导对细胞的毒性，并且是发现于帕金森病(PD)、帕金森病痴呆症(PDD)、多系统萎缩症(PD MSA)、路易体痴呆(DLB)和各种疾病的神经元中的路易体的异常蛋白聚集体主要成分。还已知α
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突触核蛋白的翻译后修饰(例如磷酸化或泛素化)也与α
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突触核蛋白的聚集和神经毒性有关。已知α
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突触核蛋白在动物实验和细胞实验中杀死多巴胺神经元并引起炎性反应，并在实验动物中引起类似于帕金森病的运动症状。此外，已知α
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突触核蛋白聚集与一组称为α
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突触核蛋白病的神经退行性疾病的病因有关，α
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突触核蛋白病包括帕金森病、帕金森病痴呆、路易体痴呆、多系统萎缩症和许多其他神经轴突疾病。
[0006]已经提出了抗α
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突触核蛋白的抗体或诱导这样的抗体的α
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突触核蛋白的片段作为针对突触核蛋白疾病的免疫疗法的方法。但是，抗体的脑部穿透可能受到血脑屏障(BBB)的限制。
[0007]此外，高度特异性的BBB载体的缺乏也延迟了针对脑源性疾病(包括脑肿瘤和神经退行性疾病)的新疗法和诊断方法的开发。显然需要一种以药学有效剂量将治疗性和诊断性分子递送至脑部而不破坏BBB的生理和体内平衡的方法。

技术实现思路

[0008]技术问题
[0009]本专利技术的一种实施方式提供了蛋白质复合物或制备该蛋白质复合物的方法，所述蛋白质复合物包含抗α
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突触核蛋白(α
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Syn)的抗原结合区和抗IGF1R的抗原结合区。
[0010]另一种实施方式提供了编码该蛋白质复合物的多核苷酸，包含该多核苷酸的重组
载体和包含该重组载体的重组细胞。
[0011]进一步的实施方式提供了获得自所述蛋白质复合物的抗α
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Syn和IGF1R的双特异性抗体及其制备方法。
[0012]进一步的实施方式提供了用于预防和/或治疗α
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突触核蛋白病的药物组合物，其包含抗α
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Syn和IGF1R的双特异性抗体和药学上可接受的赋形剂。
[0013]提供了一种使用本专利技术的抗体或抗原结合片段将用于诊断、治疗或预防α
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突触核蛋白病的药物递送至脑的方法。
[0014]技术方案
[0015]在下文中，将更详细地描述本专利技术。
[0016]本专利技术的一种实施方式是包含α
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突触核蛋白(α
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Syn)的抗原结合区和IGF1R的抗原结合区的蛋白质复合物，以及获得自所述蛋白质复合物的抗α
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突触核蛋白和IGF1R的双特异性抗体(以下称为抗α
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Syn/抗
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IGF1R双特异性抗体)。因此，本专利技术的双特异性抗体可以识别并结合至作为抗原的α
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突触核蛋白和IGF1R两者。
[0017]本专利技术的抗α
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Syn/抗IGF1R双特异性抗体包括抗α
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突触核蛋白抗体或其抗原结合片段，并且特异性地识别并结合α
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突触核蛋白，特别是α
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突触核蛋白的C末端区域，从而用于预防、治疗和/或诊断与α
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突触核蛋白或α
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突触核蛋白聚集体相关的疾病，即α
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突触核蛋白病。
[0018]根据本专利技术，术语“α
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突触核蛋白病”包括所有以病理性突触核蛋白聚集体为特征的神经退行性疾病。帕金森病、帕金森病痴呆症(PDD)、路易体痴呆症(DLB)、路易体病、路易体痴呆症、帕金森症伴痴呆症、多系统萎缩症(MSA)、多发性神经系统萎缩和I型神经退行性疾病脑铁积聚(I型NBIA)被归类为突触核蛋白病。另外，还发现了在阿尔茨海默病中继发α
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突触核蛋白聚集(Kim等人，阿尔茨海默病研究与治疗(Alzheimer's Research&Therapy)2014，6：73)。
[0019]突触核蛋白病是多组神经退行性疾病，它们具有共同的病理特性：在神经病方面，可以将特定的病变检测为神经元和少突胶质细胞的选择的群体中的α
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突触核蛋白的异常聚集。α
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突触核蛋白(以前称为PARK1和PARK4)是一种由140个氨基酸组成的蛋白质，在新皮层、海马体、齿状回、后神经球、纹状体、丘脑和小脑中广泛表达。α
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突触核蛋白也在造血细胞中高表达，所述造血细胞包括单核细胞，例如B细胞、T细胞和NK细胞以及血小板。在这些细胞中的确切作用尚不清楚，但与巨核细胞(血小板前体)的分化有关。
[0020]在本文中，“与α
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突触核蛋白聚集体有关的疾病”是被称为突触核蛋白病的一组神经退行性疾病，其中在包括神经元和胶质的损伤中发现α
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突触核蛋白聚集体，并且α
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突触核蛋白聚集体具有诸如多巴胺系统退变、迁移率变化、认知障碍以及路易体和/或路易神经突形成的特征(Kim等人，阿尔茨海默病研究与治疗2014，6:73；McKeith等人，神经学(Neurology)(1996)47：1113
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24)。这些疾病包括帕金森病、帕金森病痴呆症、路易体痴呆症、阿尔茨海默病本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗IGF1R抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中(a)所述VH包含：重链CDR1(H
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CDR1)，其包含选自SEQ ID NO:1至9的氨基酸序列；H
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CDR2，其包含选自SEQ ID NO:10至49的氨基酸序列；和H
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CDR3，其包含选自SEQ ID NO:50至80的氨基酸序列，以及(b)所述VL包含：轻链CDR1(L
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CDR1)，其包含选自SEQ ID NO:96至113的氨基酸序列；L
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CDR2，其包含选自SEQ ID NO:114至132的氨基酸序列；和L
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CDR3，其包含选自SEQ ID NO:133至161的氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的抗IGF1R抗体或其抗原结合片段，其中所述抗IGF1R抗体或其抗原结合片段特异性结合至选自人、猴、大鼠和小鼠的哺乳动物的IGF1R蛋白。3.根据权利要求1或2所述的抗IGF1R抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含选自以下的一个或多个：重链框架1(H
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FR1)，其包含选自SEQ ID NO:81至84的氨基酸序列，H
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FR2，其包含SEQ ID NO:85或86，H
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FR3，其包含选自SEQ ID NO:87至91的氨基酸序列，和H
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FR4，其包含选自SEQ ID NO:92至95的氨基酸序列。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的抗IGF1R抗体或其抗原结合片段，其中所述VL包含选自以下的一个或多个：轻链框架1(L
‑
FR1)，其包含选自SEQ ID NO:162至164的氨基酸序列，L
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FR2，其包含SEQ ID NO:165，L
‑
FR3，其包含选自SEQ ID NO:166至168的氨基酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：安珍衡，安晟媛，金东寅，成恩实，严在铉，李尚勋，刘原圭，朴景珍，郑惠真，郑镇沅，金柱嬉，李宝罗，成炳济，金衍周，孙镛圭，安世原，宋大海，刘志善，朴泳炖，廉东勋，李瑶燮，郑在浩，
申请(专利权)人：ABL生物公司，
类型：发明
国别省市：