一种三嗪类化合物、其中间体、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种三嗪类化合物、其中间体、其制备方法及其用途。本发明专利技术公开了一种式(I

【技术实现步骤摘要】
一种三嗪类化合物、其中间体、其制备方法及其用途


[0001]本专利技术涉及一种三嗪类化合物、其中间体、其制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]冠状病毒(Coronavirus,CoV)是一类对人具有严重危害的病原微生物。迄今为止，人类共发现了7种能感染人类的冠状病毒，分别为SARS
‑
CoV、MERS
‑
CoV、SARS
‑
CoV
‑
2(新型冠状病毒，也作2019
‑
nCoV)、HCoV
‑
229E、HCoV
‑
OC43、HCoV
‑
NL63及HCoV
‑
HKU1。新型冠状病毒引起疾病(COVID
‑
19)是由新型冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
2)感染所致。SARS
‑
CoV
‑
2感染的一般症状有：发热、乏力、干咳，逐渐出现呼吸困难；部分患者起病症状轻微，甚至可无明显发热。严重症状有：急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克、难以纠正的代谢性酸中毒、出凝血功能障碍。SARS
‑
CoV
‑
2感染患者在鼻咽拭子、痰、呼吸道分泌物、血液、粪便等可检出SARS
‑
CoV
‑
2病毒阳性，患者胸部影像学显示，早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。
[0003]虽然，各国已批准多种疫苗上市，并开始大规模接种，然而因为病毒变异及疫苗保护效力的原因，接种疫苗后感染并不鲜见。当前，COVID
‑
19病毒靶点药物中，吉利德RNA聚合酶(RdRp)抑制剂瑞德西伟、默沙东新冠口服药molnupiravir已被批准上市，罗氏和再生元靶向S蛋白的鸡尾酒疗法REGN
‑
COV2(casirivimab/imdevimab)已在美国授予紧急使用授权(EUA)。
[0004][0005]3CL蛋白酶(3C
‑
likeprotease，3CLpro)在病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，是新型冠状病毒(2019
‑
nCoV,SARS
‑
CoV
‑
2)产生的主要的蛋白酶，在冠状病毒的复制过程中起关键作用,其序列具有高度保守性,是进行抗冠状病毒药物研发的热门靶标，目前已有多个3CL蛋白抑制剂处于临床研发阶段，其中，辉瑞的多肽类3CL蛋白酶抑制剂PF
‑
07321332单药在分子水平对病毒的抑制活性：IC50＝19nM。在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中PF
‑
07321332单药对病毒抑制活性：EC50分别为62、99和56nM，在临床上表现出良好的效果，其复方制剂Paxlovid(PF
‑
07321332/Ritonavir)获得FDA批准紧急使用。S
‑
217622是日本盐野义公司开发的非肽类小分子3CL蛋白抑制剂，体外实验现生，对SARS
‑
Cov
‑
2、SAR、MERS和人冠状病毒HCoV
‑
229E等均有抑制活性，对新型冠状病毒的变异的有效，对奥密克戎毒株的抑制活性更强，目前，S
‑
217622正在进行2
‑
3期临床试验。
[0006][0007]目前还未有S
‑
217622化合物及其类似物的氘代产物和前药的研究报道，鉴于其在控制新型冠状病毒疫情中具有重要作用，因此研究它的氘代物和前药，进一步改善S
‑
217622的体内代谢并扩大治疗窗范围，具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题为现有技术缺少S
‑
217622的氘代化合物以及其类似物结构较为单一的研究，为此，本专利技术提供了一种三嗪类化合物、其中间体、其制备方法及其用途。本专利技术化合物在保留对SARS
‑
CoV
‑
2有效性的基础上，较为显著地延长半衰期，对剂量的需求降低，减小副作用，同时扩大治疗窗范围，因此，本专利技术用于制作治疗冠状病毒感染相关疾病的药物具有非常好的前景。
[0009]专利技术提供了一种式(I)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]其中，R1为氢或氘；
[0012]R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；
[0013]R3为氢或氘；
[0014]R4为氢或氘；
[0015]R5为氢或氘；
[0016]R6为氢或氘；
[0017]R7为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；
[0018]R8为氢、R8‑1为C1～C
10
烷基；
[0019]R8‑2为C1～C
10
烷基；
[0020]各个R8‑3独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；
[0021]各个R8‑4独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；
[0022]且，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少含有一个氘。
[0023]本专利技术提供了一种式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，
[0024][0025]其中，R1为氢或氘；
[0026]R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；
[0027]R3为氢或氘；
[0028]R4为氢或氘；
[0029]R5为氢或氘；
[0030]R6为氢或氘；
[0031]R7为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；
[0032]R8为氢、R8‑1为C1～C
10
烷基；
[0033]R8‑2为C1～C
10
烷基；
[0034]各个R8‑3独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；
[0035]各个R8‑4独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；
[0036]各个R9独立地为氢或卤素；
[0037]m为2、3、4或5；
[0038]且，所述如式I
’
所示的化合物满足以下条件的一种或两种：
[0039](1)R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少含有一个氘；
[0040](2)R8为
[0041]在某一方案中，所述式(I)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐里的某些取代基可进一步具有下述的定义，下文未涉及的取代基的定义如本专利技术任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
[0042]在某一方案中，所述式式(I
’...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢或氘；R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R8为氢、R8‑1为C1～C
10
烷基；R8‑2为C1～C
10
烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；且，所述如式I
’
所示的化合物满足以下条件的一种或两种：(1)R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少含有一个氘；(2)R8为2.如权利要求1所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I
’
)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或多种：(1)R8‑1中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基；(2)R8‑2中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；(3)R8‑3中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(4)R8‑4中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(5)当R8为氢时，所述式(I
’
)所示的三嗪类衍生物还可以为其互变异构体，例如和(6)R9中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。3.如权利要求1所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I
’
)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或多种：(1)R2为甲基或
‑
CD3；(2)R7为甲基或
‑
CD3；(3)R8‑1为C1～C6烷基；(4)R8‑2为C1～C6烷基；(5)R8‑3为钠；(6)R8‑4为钠；(7)R3和R4同时为氘；(8)R5和R6同时为氘；(9)R9为氟；和(10)m为2或3。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I
’
)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或两种：(1)R8为氢、为氢、和(2)为
5.如权利要求1所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I
’
)所示的三嗪类衍生物为方案1、方案2、方案3、方案4、方案5或方案6，方案1、R1为氘，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；方案2、R1为氢，R2为
‑
CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基或
‑
CD3；R8为氢、为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；较佳地，R1为氢，R2为
‑
CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基或
‑
CD3；R8为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；R9为氟，为方案3、R1为氢，R2为甲基；R3为氘；R4为氘；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、
R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；方案4、R1为氢，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氘；R6为氘；R7为甲基；R8为氢、为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；方案5R1为氢，R2为甲基或
‑
CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为
‑
CD3；R8为氢、为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；方案6：R1为氢或氘，R2为甲基或
‑
CD3；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或
‑
CD3；R8为R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；较佳地，R1为氢或氘，R2为甲基或
‑
CD3；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或
‑
CD3；R8为R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，R9为氟，为
6.如权利要求1所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I
’
)所示的三嗪类衍生物为如下任一化合物：
7.如权利要求1所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物为式(I)或(III)所示的三嗪类衍生物
其中，R1为氢或氘；R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R8为氢、R8‑1为C1～C
10
烷基；R8‑2为C1～C
10
烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；且，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少含有一个氘；式(III)不为8.如权利要求7所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)或(III)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或多种：(1)R8‑1中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基；(2)R8‑2中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；(3)R8‑3中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(4)R8‑4中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
异丁基、仲丁基或叔丁基；和(5)当R8为氢时，所述式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的三嗪类衍生物还可以为其互变异构体，例如异构体，例如9.如权利要求7所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或多种：(1)R2为甲基或
‑
CD3；(2)R7为甲基或
‑
CD3；(3)R8‑1为C1～C6烷基；(4)R8‑2为C1～C6烷基；(5)R8‑3为钠；(6)R8‑4为钠；(7)R3和R4同时为氘；和(8)R5和R6同时为氘。10.如权利要求7
‑
9任一项所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8为氢、为氢、
11.如权利要求7所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示的三嗪类衍生物为方案1、方案2、方案3、方案4或方案5，方案1、R1为氘，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；方案2、R1为氢，R2为
‑
CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；方案3、R1为氢，R2为甲基；R3为氘；R4为氘；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；方案4、R1为氢，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氘；R6为氘；R7为甲基；R8为氢、为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；方案5
R1为氢，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为
‑
CD3；R8为氢、为氢、R8‑1为C1～C6烷基；R8‑2为C1～C6烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C6烷基或钠。12.如权利要求1所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物为VI所示的三嗪类衍生物其中，R1为氢或氘；R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R8为氢、R8‑1为C1～C
10
烷基；R8‑2为C1～C
10
烷基；各个R8‑3独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；各个R8‑4独立地为氢、C1～C
10
烷基或钠；R
10
为未取代或被1个或多个R
10
‑1取代的6
‑
10元杂芳基；所述6
‑
10元杂芳基的杂原子种类选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1个、2个或3个；各个R
10
‑1独立地为未取代或被1个或多个R
10
‑1‑1取代的C1～C6烷基、卤素或氘；各个R
10
‑1‑1独立地为卤素或氘；R
15
为13.如权利要求12所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征
在于，所述式VI所示的三嗪类衍生物满足一下条件中的一种或多种：(1)R8‑1中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基；(2)R8‑2中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；(3)R8‑3中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(4)R8‑4中，所述C1～C
10
烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(5)R
10
中，所述6
‑
10元杂芳基为5元并6元杂芳基，和/或所述6
‑
10元杂芳基的杂原子种类为N和/或O，和/或所述6
‑
10元杂芳基的杂原子数为2个；所述6
‑
10元杂芳基优选为10元杂芳基优选为(6)R
10
‑
1中，所述C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(7)所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；和(8)R
10
‑1‑1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。14.如权利要求12所述的式(I
’
)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式VI所示的三嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈孝坤，黄金文，
申请(专利权)人：湖北九康通生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：