一种Polθ抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种Polθ抑制剂。具体提供了一种式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，m、n分别为0

【技术实现步骤摘要】
一种Pol
θ
抑制剂


[0001]本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种Polθ抑制剂。

技术介绍

[0002]合成致死是目前抗肿瘤领域中一个新兴的研究方向，其中针对DNA修复途径的治疗是本专利的重点。部分肿瘤细胞由于基因突变，会造成某一DNA修复途径缺失，从而使得它们对于尚存的DNA修复途径过度依赖，此时针对这一尚存的DNA修复途径进行针对性抑制，就可特异性地杀死该类肿瘤细胞，而对正常的体细胞不具有杀伤作用。近年来，通过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP
‑
ribose)polymerase，PARP]抑制剂治疗乳腺卵巢癌易感基因(breast and ovarian cancer susceptibility gene，BRCA)突变肿瘤的方法正是利用了靶向DNA修复缺陷的合成致死作用机制。
[0003]DNA双链断裂(DNA double strand breaks，DSBs)是最严重的DNA损伤之一。细胞中DNA双链断裂修复(DNA double strand breaks repair，DSBR)可大致分为三种途径完成，一种是非同源末端连接(non
‑
homologous end
‑
joining，NHEJ)，一种途径是同源重组(homologous recombination，HR),最后一种途径则是当NHEJ或HR受到损害时由DNA聚合酶θ(Polymeraseθ，Polθ，POLQ)介导的末端连接(alt
‑
EJ)，也称为微同源介导的末端连接(MMEJ)。Polθ在微同源介导的末端连接过程中发挥核心作用。Polθ具有N端解旋酶结构域和C端DNA聚合酶结构域。研究显示Polθ的解旋酶域可促进微同源性的退火，退火后，通过核酸酶去除所有突出的碱基，并通过Polθ填补缺口。因此Polθ作为DNA修复缺陷的重要靶点受到了越来越多的关注。Polθ在正常组织中的几乎不表达，但在多种肿瘤类型(如乳腺癌、卵巢癌、HNSCC和肺癌)中过度表达而且与不良预后结果相关。研究显示当同源重组介导的修复受到损害时(HRD)，如BRCA1或BRCA2突变，Polθ高度表达并引导DSB修复朝向微同源介导的末端连接(MMEJ)发展，开启MMEJ的DNA修复过程。
[0004]由于Polθ在同源重组修复缺陷(HRD)肿瘤中至关重要,因此抑制Polθ是一种有前途的新型的合成致死治疗策略。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种Polθ抑制剂，所述Polθ抑制剂具有如所示式I结构，可用于抑制Polθ聚合酶的活性，预防或治疗由Polθ介导的疾病或病症。
[0006]本专利技术提供了一种式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，m为0、1、2、3或4；
[0009]n为0、1、2、3或4；
[0010]环K为5
‑
6元杂芳环；
[0011]R1和R2各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被一个或多个R
a
取代的3
‑
6元环烷基；
[0012]R1和R2中，各R
a
各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；
[0013]R3为氢、未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷基；
[0014]R3中，各R
a
各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；
[0015]R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或R
b
，R8为R
b
；
[0016]或，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或R
b
，且R4、R5、R6、R7和R8中至少一个为氰基；
[0017]或，R4和R5各自独立地为R
b
，
[0018]或，R6和R7各自独立地为R
b
，
[0019]或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7和R8各自独立地为氢或R
b
；
[0020]或，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7和R8各自独立地为氢或R
b
；
[0021]或，R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5和R8各自独立地为氢或R
b
；
[0022]或，R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5和R6各自独立地为氢或R
b
；
[0023]各R
b
各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被R
a
取代的3
‑
6元环烷基、未取代或被R
a
取代的4
‑
6元杂环烷基；
[0024]各R
b
中，各所述R
a
各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；
[0025]各所述环A为未取代或被一个或多个R
a
取代的3
‑
8元环烷基、未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基；
[0026]各环A中，所述R
a
各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。
[0027]在某一方案中，所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，所述式I所示杂环化合物中某些基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：所述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[0028][0029]其中，m为0、1、2、3、4；
[0030]n为0、1、2、3、4；
[0031]环K为5
‑
6元杂芳环；
[0032]R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个R
a
取代的
C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被一个或多个R
a
取代的3
‑
6元环烷基；
[0033]当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；环K为5
‑
6元杂芳环；R1和R2各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被一个或多个R
a
取代的3
‑
6元环烷基；R1和R2中，各R
a
各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R3为氢、未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷基；R3中，各R
a
各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或R
b
，R8为R
b
；或，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或R
b
，且R4、R5、R6、R7和R8中至少一个为氰基；或，R4和R5各自独立地为R
b
，或，R6和R7各自独立地为R
b
，或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7和R8各自独立地为氢或R
b
；或，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7和R8各自独立地为氢或R
b
；或，R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5和R8各自独立地为氢或R
b
；或，R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5和R6各自独立地为氢或R
b
；各R
b
各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被R
a
取代的3
‑
6元环烷基、未取代或被R
a
取代的4
‑
6元杂环烷基；各R
b
中，各所述R
a
各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；各所述环A为未取代或被一个或多个R
a
取代的3
‑
8元环烷基、未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基；各环A中，所述R
a
各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。2.如权利要求1所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I所示杂环化合物满足如下条件(1)至条件(36)中一个或多个条件：(1)环K中，所述5
‑
6元杂芳环中，杂原子选自N、O和S中一种或多种，杂原子数为1、2或3个；例如，环K中，所述5
‑
6元杂芳环为6元杂芳环，较佳地，所述5
‑
6元杂芳环中，杂原子选自N，更佳地，所述5
‑
6元杂芳环中杂原子数为1个；(2)R1和R2中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氯或氟；(3)R1和R2中，所述未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
(4)R1和R2中，所述未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷氧基中C1‑
C6烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；(5)R1和R2中，所述3
‑
6元环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，例如环丙烷基；(6)R1和R2中，各R
a
中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟；(7)R1和R2中，各R
a
中，所述C1‑
C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；(8)R1和R2中，各R
a
中，所述C1‑
C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素取代地C1‑
C6烷基；(9)R3中，所述未取代或被一个或多个R
a
取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；(10)R3中，各R
a
中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟；(11)R3中，各R
a
中，所述C1‑
C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；(12)R3中，各R
a
中，所述C1‑
C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素取代地C1‑
C6烷基；(13)R4、R5、R6、R7和R8中，所述C1‑
C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；(14)所述R
b
中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟；(15)各R
b
中，所述未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基中C1‑
C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；(16)各R
b
中，所述未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷氧基中C1‑
C6烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；(17)各R
b
中，所述未取代或被R
a
取代的3
‑
6元环烷基中3
‑
6元环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，例如环丙烷基；(18)各R
b
中，所述未取代或被R
a
取代的4
‑
6元杂环烷基中4
‑
6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中一种或多种，杂原子数为1、2或3个；(19)各R
b
中，各R
a
中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟；(20)各R
b
中，各R
a
中，所述C1‑
C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；(21)各R
b
中，各R
a
中，所述C1‑
C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素取代地C1‑
C6烷基；(22)各环A中，所述未取代或被一个或多个R
a
取代的3
‑
8元环烷基中3
‑
8元环烷基为3
‑
6元环烷基，例如所述3
‑
8元环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，优选为环丙烷基；(23)各环A中，所述未取代或被R
a
取代的4
‑
8元杂环烷基中4
‑
8元杂环烷基为4
‑
6元杂环烷基，较佳地，所述4
‑
6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中一种或多种，杂原子数为1、2或3个；(24)各环A中，各R
a
中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘；
(25)各环A中，各R
a
中，所述C1‑
C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；(26)各环A中，各R
a
中，所述C1‑
C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素取代地C1‑
C6烷基；(27)当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；(28)当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；(29)当R
a
为多个时，所述R
a
相同或不同；(30)所述“或”仅为“或”，表述要素间择一关系；(31)所述烷基未说明取代时，所述烷基为未取代的烷基；(32)所述烷基未说明为同位素取代时，所述烷基为不包含碳和/或氢同位素的烷基；(33)所述环烷基或碳环基未说明为不饱和或部分饱和的碳环时，所述环烷基或碳环基为饱和的环烷基或碳环基；(34)所述杂环烷基未说明为不饱和或部分饱和的杂环烷基时，所述杂环烷基为饱和的杂环烷基；(35)所述杂芳环基未说明为与苯环稠合的杂芳环基时，所述杂芳环基为未稠合的杂芳环基；(36)所述立体异构体为对映异构体或非对应异构体。3.如权利要求1所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I所示杂环化合物为如下任一方案：方案一：所述的式I所示杂环化合物中，其中，m、n分别为0
‑
4的整数；R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、3
‑
6元环烷基；所述R1或R2任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1‑
C6烷基；当R1为多个时，所述R1相同或不同；当R2为多个时，所述R2相同或不同；R3为氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或C1‑
C6烷基，R8为C1‑
C6烷基；或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或C1‑
C6烷基；或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或C1‑
C6烷基；或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或C1‑
C6烷基；或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或C1‑
C6烷基；所述环A为3
‑
8元环烷基或4
‑
8元杂环烷基；所述环A任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代
烷基；方案二：所述的式I所示杂环化合物中，其中，m为0、1、2、3、4；n为0、1、2、3、4；R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3
‑
6元环烷基；当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1‑
C6烷基；R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；或R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7、R8中至少一个为氰基；或R4和R5为相同或不同的Rb，或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb；或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或Rb；或R6和R7为相同或不同的Rb，或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或Rb；或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或Rb；其中，以上任一所述Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1‑
C6烷基、未取代或被Ra取代的C1‑
C6烷氧基；所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3
‑
8元环烷基、未取代或被Ra取代的4
‑
8元杂环烷基；以上任一所述Ra各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基；当Ra为多个时，所述Ra相同或不同；方案三：所述的式I所示杂环化合物中，
其中，m为0、1、2、3、4；n为0、1、2、3、4；环K为5
‑
6元杂芳环；R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3
‑
6元环烷基；当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1‑
C6烷基；R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；或R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7、R8中至少一个为氰基；或R4和R5为相同或不同的Rb，或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb；或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或Rb；或R6和R7为相同或不同的Rb，或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或Rb；或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或Rb；其中，以上任一所述Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1‑
C6烷基、未取代或被Ra取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被Ra取代的3
‑
6元环烷基、未取代或被Ra取代的4
‑
6元杂环烷基；所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3
‑
8元环烷基、未取代或被Ra取代的4
‑
8元杂环烷基；以上任一所述Ra各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基；当Ra为多个时，所述Ra相同或不同；方案四：所述的式I所示杂环化合物中，
其中，m为0、1、2、3、4；n为0、1、2、3、4；环K为5
‑
6元杂芳环；R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3
‑
6元环烷基；当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1‑
C6烷基；R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；或R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7、R8中至少一个为氰基；或R4和R5为相同或不同的Rb，或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb；或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或Rb；或R6和R7为相同或不同的Rb，或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或Rb；或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或Rb；其中，以上任一所述Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1‑
C6烷基、未取代或被Ra取代的C1‑
C6烷氧基、未取代或被Ra取代的3
‑
6元环烷基、未取代或被Ra取代的4
‑
6元杂环烷基；所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3
‑
8元环烷基、未取代或被Ra取代的4
‑
8元杂环烷基；以上任一所述Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基；当Ra为多个时，所述Ra相同或不同。4.如权利要求3所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I所示杂环化合物为如下任一方案：方案一：所述的式I所示杂环化合物具有结构II
其中，m、n分别为0
‑
4的整数；R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、3
‑
6元环烷基；所述R1或R2任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1‑
C6烷基；当R1为多个时，所述R1相同或不同；当R2为多个时，所述R2相同或不同；R3为氢、C1‑
C6烷基、C1‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，李金平，李群，贾一民，陈浩民，陈登辉，宋小波，张辛，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：