一种抗肿瘤大环内酯聚合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及高分子化学与生物医学技术领域，具体涉及一种式（I）所示的大环内酯聚合物在预防或治疗过度增殖性疾病，包括肝癌、白血病、乳腺癌、结肠腺癌、胃癌、肺癌、巴特氏食管癌、宫颈癌、胰腺癌、子宫内膜癌、骨癌、淋巴癌、肾癌、脑癌、神经癌、鼻咽癌、口腔癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤中作用突出，具有被开发为新型抗肿瘤药物的潜力。新型抗肿瘤药物的潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤大环内酯聚合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于高分子化学与生物医学
，具体涉及一种大环内酯聚合物、组合物及其制备方法和应用，其中所述的化合物或组合物具有抑制肿瘤增殖活性的用途，并可用于预防或治疗过度增殖性疾病。

技术介绍

[0002]布雷菲德菌素A（英文名：Brefeldin A，简称BFA）是一类大环内酯类真菌代谢产物。在1958年由Singleton 等人从 Penicillium decumbens 中分离得到（Singleton, V. L. et, al. Nature, 1958, 181, 1072
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1073），于1971年由Weber等人通过单晶，CD，不对称合成确定了其绝对构型（Weber, H. P. et, al. Helv. Chim. Acta , 1971, 54, 2763
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2766）。但是，BFA因其自身的药代动力学性质（生物利用度低、水溶性差、血浆暴露量低、血浆半衰期短、毒性大）不理想，无法作为药物应用于临床（Sausville, E. A.et al. Cancer. J. Sci. Am. 1996, 2, 52
−
58）。截至目前，尚无关于能有效改善药代动力学性质，以及其他如，提高溶解度，降低毒性的BFA衍生物的报道。
[0003]近年来，纳米药物因其巨大的优势受到越来越多的科学关注，如改善药物溶解度、延长药物血液循环时间、通过高通透和长滞留效应 (enhanced permeability and retention, EPR)，增强药物在肿瘤部位的蓄积等。靶向纳米药物已经成为治疗癌症的一种有效手段，直到目前，已经有多种纳米药物用于临床，并投入商业化生产，用于某些疾病的治疗。因此，为了克服上述缺陷，对BFA通过linker与亲水性聚合物链段偶联的结构修饰受到重视，希望寻找到一类既能保持高活性抗肿瘤作用，同时具有良好药代动力学性质的化合物作为药物用于临床。

技术实现思路

[0004]以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0005]本专利技术提供了一类新的大环内酯衍生物，用于预防或治疗过度增殖性疾病，比如肝癌、白血病、乳腺癌、结肠腺癌、胃癌、肺癌、巴特氏食管癌、宫颈癌、胰腺癌、子宫内膜癌、骨癌、淋巴癌、肾癌、脑癌、神经癌、鼻咽癌、口腔癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤。本专利技术化合物性质稳定，安全性良好，能极大提高哺乳动物体内的BFA含量（提高血浆Cmax和血浆暴露量），能极大的改善BFA药代动力学性质不理想而导致的体内药效不理想的问题，因此具备较好的临床应用前景。
[0006]本专利技术也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。
[0007]具体地说：一方面，本专利技术涉及一种大环内酯聚合物，其特征在于，为式 (I) 所示的化合物或式 (I) 所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合
物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：（I）,其中, R1, R2各自独立地为H或; R1, R2不能同时为H; L选自二硫键、二碳键、腙键、多肽、葡萄糖醛酸苷；Z为，其中Y选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚恶唑啉、聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、羟乙基纤维素及其功能性衍生物；G选自叶酸、RGD肽、RGD衍生多肽、LyP
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1、血管活性肠肽VIP、穿透肽F3或不存在。
[0008]在一些实施例中，Y选自mPEG
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NH2, mPEG
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COOH, mPEG
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乙酸, mPEG
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丁二酸, mPEG
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戊二酸, mPEG
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琥珀酰胺酸, mPEG
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戊二酰胺酸, mPEG
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OH, mPEG
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SH, mPEG
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马来酰亚胺, mPEG
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Br, mPEG
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CHO, mPEG
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环氧丙烷, mPEG
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炔基, mPEG
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硅烷, mPEG
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CH2‑
COOH, mPEG
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苯甲醛, mPEG
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硝基苯, mPEG
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多巴胺, mPEG
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异氰酸酯, mPEG
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生物素, mPEG
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叶酸, mPEG
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丙三醇, mPEG
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N3, mPEG
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琥珀酰亚胺酯, mPEG
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琥珀酰亚胺碳酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺乙酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺丁二酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺戊二酸酯, mPEG
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琥珀酰胺琥珀酰亚胺酯, mPEG
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戊二酰胺琥珀酰亚胺酯, mPEG
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琥珀酰亚胺丙酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺丁酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺戊酸酯, COOH
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mPEG
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COOH, 乙酸
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mPEG
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乙酸, 丁二酸
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mPEG
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丁二酸, 戊二酸
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mPEG
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戊二酸, 丁二酰胺酸
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mPEG
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丁二酰胺酸, 戊二酰胺酸
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mPEG
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戊二酰胺酸, NH2‑
mPEG
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NH2, SH
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mPEG
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SH, 马来酰亚胺
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mPEG
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马来酰亚胺, 琥珀酰亚胺碳酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺碳酸酯, 琥珀酰亚胺乙酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺乙酸酯, 琥珀酰亚胺丁二酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺丁二酸酯, 琥珀酰亚胺戊二酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺戊二酸酯, 琥珀酰胺琥珀酰亚胺酯
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mPEG
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琥珀酰胺琥珀酰亚胺酯, 戊二酰胺琥珀酰亚胺酯
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mPEG
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戊二酰胺琥珀酰亚胺酯, 琥珀酰亚胺丙酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1. 一种大环内酯聚合物，其特征在于，为式 (I) 所示的化合物或式 (I) 所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：（I）,其中, R1, R2各自独立地为H或; R1, R2不能同时为H; L选自二硫键、二碳键、腙键、多肽、葡萄糖醛酸苷；Z为，其中Y选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚恶唑啉、聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、羟乙基纤维素及其功能性衍生物；G选自叶酸、RGD肽、RGD衍生多肽、LyP
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1、血管活性肠肽VIP、穿透肽F3或不存在。2. 根据权利要求1所述化合物，其中，Y选自mPEG
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NH2, mPEG
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COOH, mPEG
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乙酸, mPEG
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丁二酸, mPEG
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戊二酸, mPEG
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琥珀酰胺酸, mPEG
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戊二酰胺酸, mPEG
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OH, mPEG
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SH, mPEG
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马来酰亚胺, mPEG
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Br, mPEG
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CHO, mPEG
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环氧丙烷, mPEG
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炔基, mPEG
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硅烷, mPEG
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CH2‑
COOH, mPEG
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苯甲醛, mPEG
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硝基苯, mPEG
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多巴胺, mPEG
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异氰酸酯, mPEG
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生物素, mPEG
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叶酸, mPEG
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丙三醇, mPEG
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N3, mPEG
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琥珀酰亚胺酯, mPEG
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琥珀酰亚胺碳酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺乙酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺丁二酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺戊二酸酯, mPEG
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琥珀酰胺琥珀酰亚胺酯, mPEG
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戊二酰胺琥珀酰亚胺酯, mPEG
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琥珀酰亚胺丙酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺丁酸酯, mPEG
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琥珀酰亚胺戊酸酯, COOH
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mPEG
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COOH, 乙酸
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mPEG
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乙酸, 丁二酸
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mPEG
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丁二酸, 戊二酸
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mPEG
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戊二酸, 丁二酰胺酸
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mPEG
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丁二酰胺酸, 戊二酰胺酸
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mPEG
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戊二酰胺酸, NH2‑
mPEG
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NH2, SH
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mPEG
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SH, 马来酰亚胺
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mPEG
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马来酰亚胺, 琥珀酰亚胺碳酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺碳酸酯, 琥珀酰亚胺乙酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺乙酸酯, 琥珀酰亚胺丁二酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺丁二酸酯, 琥珀酰亚胺戊二酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺戊二酸酯, 琥珀酰胺琥珀酰亚胺酯
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mPEG
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琥珀酰胺琥珀酰亚胺酯, 戊二酰胺琥珀酰亚胺酯
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mPEG
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戊二酰胺琥珀酰亚胺酯, 琥珀酰亚胺丙酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺丙酸酯, 琥珀酰亚胺丁酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺丁酸酯, 琥珀酰亚胺戊酸酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺戊酸酯, N3‑
mPEG
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N3, 炔基
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mPEG
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炔基, 硅烷
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mPEG
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硅烷, CHO
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mPEG
‑ꢀ
CHO, 异氰酸酯
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mPEG
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异氰酸酯, 生物素
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mPEG
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生物素, 叶酸
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mPEG
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叶酸, 苯甲醛
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mPEG
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苯甲醛, 硝基苯
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mPEG
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硝基苯, 硅烷
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mPEG
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硅烷, 琥珀酰亚胺酯
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mPEG
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琥珀酰亚胺酯, 环氧乙烷
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mPEG
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环氧丙烷, DNP
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mPEG
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DNP, OH
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mPEG
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OH, NH2‑
mPEG
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DNP, NH2‑
mPEG
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甘露糖, NH2‑
mPEG
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SH, NH2‑
mPEG
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马来酰亚胺, NH2‑
mPEG
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N3, NH2‑
mPEG
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磷脂, NH2‑
mPEG
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叶酸, NH2‑
mPEG
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炔基, NH2‑
mPEG
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丙烯酰胺, NH2‑
mPEG
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硅烷, NH2‑
mPEG
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生物素, NH2‑
mPEG
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巯基吡啶, NH2‑
mPEG
‑
叔丁酯, NH2‑
mPEG
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DNP, NH2‑
mPEG
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COOH, NH2‑
mPEG
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OH, NH2‑
mPEG
‑
CHO, COOH
‑
mPEG
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SH, COOH
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mPEG
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马来酰亚胺, COOH

【专利技术属性】
技术研发人员：邵长伦，姜瑶瑶，武艳伟，魏美燕，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：