一种２－（１－咪唑基）乙胺的合成方法技术

一种２－（１－咪唑基）乙胺的合成方法，以咪唑和丙烯酸乙酯为起始原料，首先由起始原料经米歇尔加成反应制备中间体（Ⅰ）２－（１－咪唑基）丙酸乙酯；然后中间体（Ⅰ）经肼解反应制备中间体（Ⅱ）２－（１－咪唑基）丙酰肼；最后由中间体（Ⅱ）经库尔提斯重排反应得到目标产物２－（１－咪唑基）乙胺。本方法以咪唑计总收率达７２％，反应平稳、条件温和，方便操作和控制。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种精细化学品的制备方法，特别涉及医药中间体的制备方法，具体地说是一种作为多种药物结构片段2-(l-咪唑基)乙胺的合成方法。二
技术介绍
2-(l-咪唑基)乙胺是用于多种药物的结构片段，如具有抑制Y-分泌酶作用的N-烷基磺胺 类药物的结构片段(Carl P.Bergstrom et al.， Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008， 18(2): 464-468), 具有多种药学活性的含氮稠杂环类的结构片段(HenningPriepkeetal.， US 7429597)，具有治 疗疟疾作用的Farnesyl蛋白转移酶抑制剂的结构片段(William T.Windsor etal.， US 6645966) 等。目前，此化合物的合成方法有四种，但存在成本高、总收率低等缺点。1977年Richard丄Sundberg等(丄HeterocycI. Chem.， 1977， 14(7): 1279-81)以N-(2-溴乙 基)邻苯二甲酰亚胺为原料，纤先与咪唑进行取代，再肼解得到2-(l-咪唑基)乙胺，此合成路 线总收率为51%。 1986年William B. Wright等(J. Med. Chem.， 1986， 29(4): 523-530)、 2006 年Mirko BuchhoIz等(J. Med. Chem., 2006,49(2): 664-677)、2008年Carl P.Bergstrom等(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008， 18(2): 464-468)等相继使用此法制备2-(l-咪唑基)乙胺。1991年Cuadro A.M等(Synth.Commun., 1991， 21(4): 535-541)以2-氯乙胺为原料，以四 丁基硫酸氢铵为相转移催化剂制备2-(l-咪唑基)乙胺，收率为60%。2006年Popkov S等(Russ. Chem. Bull.， 2006， 55(10): 1848-1551)以-(2-(lH-咪唑-l-基) 乙基)丙酰胺为原料，经盐酸水解得2-(l-咪唑基)乙胺，收率52%，但原料>1-(2-(111-咪唑-1-基)乙基)丙酰胺不易获得。2006年PopkovS等(Russ.Chem. Bull.， 2006， 55(10): 1848-1551)以2-乙基-2-噁唑啉为 原料，在SnCl2为催化剂制备2-(l-咪唑基)乙胺，虽然此法产率为87%，但原料2-乙基-2-噁 唑啉昂贵。三
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供作为多种药物结构片段的2-(l-咪唑基)乙胺，所要解决的技术问 题是提供一种成本低、总收率高的合成方法。本合成方法是以咪唑和丙烯酸乙酯为起始原料，首先经米歇尔(Michael,A.)加成反应制 备中间体(I) 2-(l-咪唑基)丙酸乙酯；中间体(I)经肼解反应制备中间体(II) 2-(l-咪唑基) 丙酰肼；中间体(II)经库尔提斯(Curtius,T.)重排反应得到目标产物2-(l-咪唑基)乙胺。具体 合成路线如下NC/NH + ,cooch2ch3 ^ nGn^X^cooch2ch3(I)NH2NH2.H2Q' N^N^XzCONHNK; HCI'H《N^N^V^ ""W/ NaN02'(II)本合成方法以咪唑和丙烯酸乙酯为起始原料，包括加成反应、肼解反应和重排反应以 及分离和纯化，与现有技术的区别是所述的加成反应是咪唑和丙烯酸酯在有机溶剂中、碱催 化剂存在条件下于30 10(TC反应5 18h，反应结束后柱层析分离、纯化，得到中间体 (I)2-(l-咪唑基)丙酸乙酯；所述的有机溶剂选自甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃(THF)或二甲 基甲酰胺(DMF)等，所述的碱催化剂选自三乙胺(TEA)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)或氟化钾/三 氧化二铝(KF/A1A)，所述的碱催化剂用量为咪唑摩尔量的5 10% (mol/mo1)。所述的肼解反应是中间体(I )在浓度80%水合肼中于35 40。C下搅拌反应30土5min， 然后升温回流7 9小时，反应结束后柱层析分离、纯化得到中间体(II)2-(l-咪唑基)丙酰肼； 中间体(I)与水合肼的摩尔比为1: 1.5 3。中间体(I )和水合肼也可在低级醇溶剂进行肼解反应；所述的低级醇选自甲醇或乙醇 或丙醇或异丙醇。所述的重排反应是中间体(n)在水溶剂中于冰浴冷却条件下首先加入浓盐酸，然后滴加NaN02水溶液，反应30土5min，然后升温至80 95。C反应6 8小时，反应结束后冷却、 用碱调pH至9 10，蒸干水，用甲醇溶解并洗涤滤饼得到目标产物的甲醇溶液，柱层析纯 化；中间体(II)与浓盐酸和NaN03的摩尔比为1: 3: 1.2 2。本合成方法目标产物的总收率达72% (以咪唑计)，反应平稳、条件温和，方便操作和控制，总收率高。具体实施例方式以下实施例进一步对本专利技术作详细说明。 实施例1(1)、中间体(I)的制备在150ml三口烧瓶中依次加入咪唑(4.1g ， 60mmol)、 TEA (l.Oml ， 7.2rrnno1)、甲醇(60ml)，缓慢滴加丙烯酸乙酯(7.7ml， 72mmo1)，搅拌、5(TC反应 5h，柱层析(CH2Cl2:CH3Of^40:l)分离得淡黄色液体化合物(9.4g)，产率94.8%。'HNMR(Cl3CD-d6)S: 7.50(s， IH)， 7.04(s， 1H), 6.94(s， IH)， 4.26(t， 2H)， 4.13(q， 2H)， 2.77(t， 2H)， L24(t， 3H)。(2) 、中间体(II)的制备80%水合肼(7.5ml ， 150mmol)、乙醇(30ml)，缓慢滴加乙醇 (lOml)与中间体(I ) (8.40g , 50mmol)的混合物，温度不高于4(TC，搅拌反应约30min后， 再升温至回流反应8h，柱层析(CH2Cl2:CH3OH-20:3)分离得黄色化合物2(7.26g)，收率94.3 %。 'HNMR(Cl3CD-d6)S: 8.41(s， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.04(s, 1H)， 6.91(s， 1H)， 4.32(t， 2H)，3.61 (s, 2H)， 2.62(t， 2H)。(3) 、合成2-(l-咪唑基)乙胺在150ml三口烧瓶中加入中间体(II)(6.16g， 40mmo1)、水 (30ml)、浓盐酸(10ml ， 120mmo1)，冰浴，缓慢滴加含有NaN02(3.32g， 48mmol)的水(20ml) 溶液，反应0.5h后，加热至9(TC反应7h，冷却至室温，用NaOH调pH为9 10，蒸干溶 剂，冰浴，甲醇洗涤抽滤，得黄色滤液，柱层析分离得淡黄色油状物3(3.57g),收率79.5%。 'HNMRCC: 7.55(s， 1H)， 7.12(s， 1H)， 6.86(s， 1H)， 3.95(t， 2H)， 2.88(t， 2H)， 1.23(s， 2H)。实例2按照实例i的方法制备中间体(I )，用乙腈作为溶剂，其余操作相同。 实例3按照实例1的方法制备中间体(I)，用THF作为溶剂，其余操作相同。 实例4按照实例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－（１－咪唑基）乙胺的合成方法，包括加成反应、肼解反应和重排反应以及分离和纯化，其特征在于：　（１）、所述的加成反应是咪唑和丙烯酸乙酯在有机溶剂中、碱催化剂存在条件下３０～１００℃反应５～１８小时得到中间体（Ⅰ）２－（１－咪唑基）丙酸乙酯；碱催化剂用量为咪唑摩尔量的５～１０％；　（２）、所述的肼解反应是中间体（Ⅰ）在浓度８０％水合肼中于３５～４０℃下反应３０±５ｍｉｎ，然后升温回流７～９小时得到中间体（Ⅱ）２－（１－咪唑基）丙酰肼；中间体（Ⅰ）与水合肼的摩尔比为１∶１．５～３；　（３）、所述的重排反应是中间体（Ⅱ）在水溶剂中在冰浴冷却下加入浓盐酸，然后滴加ＮａＮＯ↓［２］水溶液反应３０±５ｍｉｎ，再升温至８５～９５℃反应６～８小时得到目标产物２－（１－咪唑基）乙胺，中间体（Ⅱ）、浓盐酸和ＮａＮＯ↓［２］的摩尔比１∶３∶１．２～２。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚日生，江来恩，邓胜松，钱琴，余三喜，崔玉杰，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]