本发明专利技术公开了苯烯丙酸苯烃基酯类化合物的制备方法，特别是咖啡酸３，４－二羟基苯乙酯的制备方法。本发明专利技术的制备方法各步反应产物比较单一，副产物少，易于分离纯化，目标产物的产率高，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,4-二羟基苯乙酯及其衍生物苯烯丙酸苯烃基酯类化合物的制备方法
本专利技术属于药学领域，涉及一种苯烯丙酸苯烃基酯类化合物，特别是，4-二羟基苯乙酯的制备方法。
技术介绍
Amani MD et al. Phytochemistry, 2000; 55:927-931首次公开从植物中分离得到一种新的苯烯丙酸苯烃基酯化合物，即,4-二羟基苯乙酯(化学名称3-(3,4-二羟基苯基)-烯丙酸2-(3,4-二羟基苯基)乙酯，简称CADPE)，及其化学结构，但没有披露其生物活性。中国专利申请(公开号CN1879672A)公开了,4-二羟基苯乙酯具有抗肿瘤活性，与传统的化疗药物合用时，，4-二羟基苯乙酯还可明显增加化疗药物的疗效并降低化疗药物的毒性。最近，英国专利(公开号GB2431876 A， 2007年)公开了该化合物在制造化妆品和治疗皮肤病方面的应用；韩国学者用裸鼠证明,4-二羟基苯乙酯对人体肾癌有非常显著的抑制作用，其作用与降低信号转送器和转录激动剂3(STAT3)和HIF-lalpha的活性以及抑制血管内皮生长因子(VEGF)表达和肿瘤血管生成有关，而且该化合物对正常细胞没有毒性。中国专利申请(公开号CN1879672A)还公开了在偶合试剂二环已基碳二亚胺(DDC)催化作用下制备,4-二羟基苯乙酯的方法，但该反应副产物多，目标化合物分离困难，得率低。除此，对CADPE衍生物的研究还未见报道。因此，有必要进一步研究,4-二羟基苯乙酯以及与其具有相似母核结构的苯烯丙酸苯烃基酯类化合物的制备方法，为，4—二羟基苯乙酯及其衍生物的研究开发奠定基础。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供,4-二羟基苯乙酯及其衍生物苯烯丙酸苯烃基酯类化合物的制备方法。,4-二羟基苯乙酯及其衍生物苯烯丙酸苯烃基酯类化合物具有结构式(1)所示的结构O H其中，m为0， 1， 2， 3， 4或5，6各F^各自独立地表示羟基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基，L表示d-C3烃基，t为0， 1， 2， 3或4，各F^各自独立地表示羟基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基。本专利技术所涉及的,4-二羟基苯乙酯具有结构式(10)所示的结构，本专利技术的苯烯丙酸苯烃基酯类化合物的制备方法，包括以下反应步骤将结构式(2)的酸类化合物甲酯化，Hx-2-COOH其中X表示Co-C2烃基，生成结构式(3)的甲酯化物，H(R2)t然后还原成结构式(4)的醇类化合物，(R2)tx、-COCH3HX、-CH2OH然后(a)将结构式(4)的醇类化合物与结构式(5)的Meldrum's酸反应，Q-0-0 5生成结构式(6)的丙二酸单酯化合物，最后与结构式(7)的醛类化合物反应;、(b)将结构式(4)的醇类化合物与结构式(8)的酸类化合物反应。本专利技术结构式(2)的酸类化合物羧基甲酯化反应的优选工艺条件是将结构式(2)的酸类化合物溶于无水甲醇中，在零度条件下逐渐加入亚硫酰氯(SOCl2)搅拌10-15分钟后，在室温下放置7-8小时并不停搅拌，反应物经柱层析分离纯化即得结构式(3)的甲酯化物。所述结构式(2)酸类化合物、亚硫酰氯和甲醇的用量比为L0(mmol):1.2-1.3(mmol):2-4(;mL:)。本专利技术结构式(3)的甲酯化合物还原成结构式(4)的醇类化合物的优选反应条件是将结构式(3)的甲酯化物溶于无水四氢呋喃中，逐歩加入四氢铝化锂，室温放置9-10小时并不停搅拌，反应物经柱层析分离纯化即得结构式(4)的醇类化合物；所述结构式(3)的甲酯化合物、四氢铝化锂和四氢呋喃的用量比为1.0(mmol):2.0-3.0(mmol):10-12(mL)。本专利技术的方法(a)中，优选将结构式(4)的醇类化合物和结构式(5)的Mddrum's酸溶于在二氧杂环己烷中,95-110。C反应5-6小时，冷却至室温后反应物经柱层析分离纯化即得结构式(6)的丙二酸单酯化合物；所述结构式(4)的醇类化合物、结构式(5)的Meldrum's酸和二氧杂环己烷的用量比为:1.4-2.0(mmol): 1.0(mmol): 2-4(mL)。本专利技术的方法(a)中，结构式(6)的丙二酸单酯化合物和结构式(7)的醛类化合物反应的优选条件是将结构式(6)的丙二酸单酯化合物和结构式(7)的醛类化合物溶于吡啶中，再加入哌啶，室温下搅拌36-48小时后，反应物经柱层析分离纯化即得结构式(l)的苯烯丙酸苯烃基酯；所述结构式(6)的丙二酸单酯化合物、结构式(7)的醛类化合物、吡啶和哌啶的用量比为1.0(mmol):1.3-l,6(mmol):1.0-1.2 (mL):0.1-0.12(mL)。本专利技术的方法(b)可以通过酰氯法实现，艮口(i)将结构式(8)的酸类化合物羧基酰氯化，生成结构式(9)的酰氯化合物，(ii)将所述结构式(9)的酰氯化合物与结构式(4)的醇类化合物反应。上述酰氯法反应的优选反应条件是，结构式(8)的酸类化合物溶于二氧杂环己烷，通入氩气，加入亚硫酰氯，96-100。C下反应3小时，再加入结构式(4)的醇类化合物，96-100°C下继续反应5-6小时，反应物经柱层析分离纯化即得结构式(l)的苯烯丙酸苯烃基酯；所述结构式(8)的酸类化合物、结构式(4)的醇类化合物、亚硫酰氯和二氧杂环己烷的用量比为1.0(mmol): 1.5-2.0(mmol):3.0-4.0 (mmol): 10-13(mL)。本专利技术的方法(b)还可以通过N，N-羰基二咪唑(CDI)和1，8-二氮杂二环(5，4，0)H~—烯-7(0811)催化酯化法实现。所述CDI和DBU催化酯化法的优选反应条件是将结构式(8)的酸类化合物溶于四氢呋喃中，加入N,N-羰基二咪唑，通入氩气，40-45。C搅拌反应15-20分钟后，再加入结构式(4)的醇类化合物和1，8-二氮杂二环(5,4,0)十一烯-7的四氢呋喃溶液，混合物继续在40-45°C下反应20-24小时，反应物经柱层析分离纯化即得结构式(l)的苯烯丙酸苯烃基酯；所述结构式(8)的酸类化合物、结构式(4)的醇类化合物、N,N-羰基二咪唑、1，8-二氮杂二环(5,4'0)"(^一烯-7和四氢呋喃的用量比为1.0(mmoI):U-I.2(mmol): 1.4-1.6 (腿ol):l.1-1.3(mmol):10-12(mL)。,4-二羟基苯乙酯的优选制备工艺是(1) 3,4-二羟基苯乙酸甲酯的制备将3，4-二羟基苯乙酸溶于无水甲醇中，在()GC条件下逐渐加入亚硫酰氯并搅拌15分钟后，在室温下放置7-8小时并不停搅拌；反应物经硅胶柱层析用环己烷和乙酸乙酯(4:1)的混合溶剂洗脱，将含有3，4-二羟基苯乙酸甲酯的洗脱液合并后回收溶剂得到3,4-二羟基苯乙酸甲酯；所述3,4-二羟基苯乙酸、亚硫酰氯和甲醇的用量比为1.0(mmol): 1.2-1.3(mmol):2-4 (mL);(2) 3，4-二羟基苯乙醇的制备将所述步骤(l)制得的3,4-二羟基苯乙酸甲酯溶于无水四氢呋喃中，逐步加入四氢铝化锂后，在室温下反应9-10小时并不停搅拌；反应物倒入5%盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次；合并后的乙酸乙酯萃取液经无水硫酸钠脱水后回收溶剂得乙酸乙酯萃取物；乙酸乙酯萃取物经硅胶柱层析，用环己烷和乙酸乙酯(2:1)的混合溶剂洗本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构式（１）的苯烯丙酸苯烃基酯类化合物的制备方法， ＊＊＊ １ 其中，ｍ为０，１，２，３，４或５， 各Ｒ↑［１］各自独立地表示羟基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基， Ｌ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烃基， ｔ为０，１， ２，３或４， 各Ｒ↑［２］各自独立地表示羟基、甲基、甲氧基或者乙酰氧基， 包括以下反应步骤： 将结构式（２）的酸类化合物甲酯化， ＊＊＊ ２ 其中Ｘ表示Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烃基，生成结构式（３）的甲酯化物， ＊＊＊ ３ 然后还原成结构式（４）的醇类化合物， ＊＊＊ ４ 然后 （ａ）将结构式（４）的醇类化合物与结构式（５）的Ｍｅｌｄｒｕｍ′ｓ酸反应， ＊＊＊ ５ 生成结构式（６）的丙二酸单酯化合物 ， ＊＊＊ ６ 最后与结构式（７）的醛类化合物反应； ＊＊＊ ７ 或 （ｂ）将结构式（４）的醇类化合物与结构式（８）的酸类化合物反应。 ＊＊＊ ８。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张治针，
申请(专利权)人：张治针，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]
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