西多福韦及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西多福韦及其中间体的制备方法，结构为式（Ⅰ），包括以下步骤：（１）在碱性环境下，式（Ⅱ）的化合物在催化剂存在的条件下与环氧卤代丙烷反应得到式（Ⅲ）的化合物；（２）在适宜的溶剂条件下，胞嘧啶与式（Ⅳ）的化合物反应得到式（Ⅴ）的化合物；（３）在适宜的溶剂存在条件下，上述两步获得的化合物缩合得到式（Ⅵ）的化合物；（４）在适宜的溶剂存在条件下，式（Ⅵ）的化合物与对甲苯磺酰氧甲基亚磷酸二乙酯反应得到式（Ⅶ）的化合物；（５）式（Ⅶ）的化合物在适宜的压力下得到式（Ⅷ）的化合物。该合成工艺缩短了合成路线，降低了合成成本，简便实用，具有较高的收率，且污染较小，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗病毒化学药物领域，具体涉及到一种抗巨细胞病毒药物。
技术介绍
巨细胞病毒(Cytomegaoviyns，CMV)是一种疱疹病毒组DNA病毒。分布广泛，有与其他动物皆可遭受感染，引起以生殖泌尿系统，中枢神经系统和肝脏疾患为主的各系统感染，从轻微无症状感染直到严重缺陷或死亡。所有年龄段的人群都可感染，尤其是新生儿、器官移植者和免疫功能缺陷者。CMV在人群中感染非常广泛，我国成人感染率达95％以上，通常呈隐性感染，多数感染者无临床症状，但在一定条件下侵袭多个器官和系统可产生严重疾病。病毒可侵入肺、肝、肾、唾液腺、乳腺其他腺体，以及多核白细胞和淋巴细胞，可长期或间隙地自唾液、乳汗血液、尿液、精液、子宫分泌物多处排出病毒。通常口腔，生殖道，胎盘，输血或器官移植等多途径传播。 西多福韦(Cidofovir)是开环核苷酸类似物，能抑制病毒DNA聚合酶，对人CMV有强的抑制作用，对单纯疱疹病毒(HSV)、带状疱疹病毒(VZV)、人类乳头瘤病毒(HPV)等也有很强的活性。化学名为(S)-N1--N4-胞嘧啶，由美国Gilead公司开发，1996年5月美国FDA批准注射用西多福韦上市，法国和加拿大也相继批准使用，商品名为Vistide。西多福韦的CAS number为113852-37-2，分子式为C8H14N3O6P，其结构为 西多福韦进入人体被细胞吸收后，在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯、二磷酸酯和与磷酸胆碱的加成物。西多福韦二磷酸酯通过抑制CMV的DNA聚合酶，竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5′-三磷酸酯整合入病毒的DNA，减缓DNA的合成，并使病毒DNA失去稳定性，从而抑制病毒的复制。它在临床上表现较为优越的治疗作用。 合成西多福韦关键的中间体是化合物(S)-N1--N4-胞嘧啶，现有技术中有以下合成工艺公开。J.Med.Chem.1989，32，1457～1463公开了一种合成工艺 虽然步骤短，但是其手性原料(S)-三苯甲氧基甲基环氧乙醇价格昂贵，不易制备，不适合工业化生产；而且工艺中伯醇羟基保护基Tr难以脱除，且脱除的时间比较长，不利于有机物的制备。 专利公开号为CN1690065A、CN1690066A及CN1690067A的中国专利申请于2005年11月2日公开了另外一条合成路线 从该合成路线来看，该工艺步骤较长，反应得到的收率较低；而且反应过程中生成的副反应较多，得到的产品难以纯化，反应应用得到限制，也不适合工业化生产。 专利公开号为CN101205215A的中国专利申请于2008年6月25日公开了有一种合成路线 本路线由于直接使用(R)-环氧氯丙烷与胞嘧啶缩合制备中间体，由于胞嘧啶的嘧啶环的碱性，导致环氧环很容易发生开环反应，所以该反应的副反应多，产品也不易纯化，也不适合工业化生产。鉴于该物质在临床应用较为优越的治疗作用，寻找一种步骤较少产率较高又经济实用，易于控制经济成本的合成工艺是目前较为迫切的需求。本专利技术由此而来。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种，该方法解决了现有技术中西多福韦及其中间体的合成工艺合成收率较低或者合成工艺中产生较多的副反应产物难于分离或合成工艺不够经济不适用于工业产业化等问题。 为达到解决上述现有技术中的问题，本专利技术采用的技术方案是 一种结构为下式(I)的化合物的制备方法， 其中R1选自H、苯甲酰基、对甲氧苯酰基、苯酰基、异丁酰基、甲酰基和乙酰基；R2选自H、任选取代的C1-4的烷基，所述烷基可被-OOC-C1-8烷基、-OCOO-C1-4烷基取代；R3同R2定义； 所述制备方法包括以下步骤 (1)在碱性环境下，式(II)的化合物 R-OH(II) 其中所述R选自苄基、任选取代的C1-4的烷基、三苯基甲基、对甲苯磺酰基；在适宜的催化剂存在的条件下与环氧卤代丙烷反应得到式(III)的化合物； (III) 其中R同上定义；优选的环氧卤代丙烷选自环氧氯丙烷、环氧溴丙烷； (2)在适宜的溶剂条件下，胞嘧啶与式(IV)的化合物 R4-X(IV)； 其中R4选自苯甲酰基、对甲氧苯酰基、苯酰基、异丁酰基、甲酰基和乙酰基； X选自Cl、Br； 反应得到式(V)的化合物； (V)；其中R1同上定义； (3)在适宜的溶剂存在条件下，步骤(1)和步骤(2)获得的化合物缩合得到式(VI)的化合物； (VI)；R，R1同上定义； (4)在适宜的溶剂存在条件下，式(VI)的化合物与对甲苯磺酰氧甲基亚磷酸二乙酯反应得到式(VII)的化合物； (VII)，其中R，R1、R2、R3同上定义； (5)式(VII)的化合物在适宜的压力下与得到式(VIII)的化合物； (VIII)，其中R1、R2、R3同上定义。 优选的，所获得的化合物为(S)-N1--N4-胞嘧啶，其中R1、R4为H，R2、R3为乙基。 优选的，所获得的化合物为(S)-N1--N4-胞嘧啶；R1、R2、R3、R4均为H。 优选的，当所获得的化合物为(S)-N1--N4-胞嘧啶时，所述方法还包括 (A)在合适的温度和PH溶液条件下，脱氨基保护反应得到式(IX)的化合物； (IX)； 其中R2选自H、任选取代的C1-4的烷基，所述烷基可被-OOC-C1-8烷基、-OCOO-C1-4烷基取代；R3同R2定义； (B)在合适的温度和PH溶液条件下，羟基脱保护反应得到化合物(S)-N1--N4-胞嘧啶。 优选的，所述步骤(A)中所述的温度范围在0-70℃；所述的溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃的至少一种，所述的PH值范围在1-7。 优选的，所述步骤(B)中所述的温度范围在0-50℃；所述的溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，二氯甲烷中的至少一种。 优选的，所述步骤(1)中的催化剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、三氯化磷； 优选的，所述步骤(2)中溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，吡啶的一种或两种以上，其温度范围控制在0～50℃间。 优选的，所述步骤(3)和所述步骤(4)中溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，甲苯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺的一种或两种以上，步骤(3)中温度范围控制在50-150℃间；步骤(4)中温度控制范围在-20-20℃内。 优选的，所述步骤(5)中温度范围在0-100℃；所述的溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，四氢呋喃中的至少一种；所述的压力范围控制在1-50atm。 本专利技术的技术方案可以通过以下的合成路线来表示 本专利技术人经过反复研究，通过上述合成路线制备了一种西多福韦中间体。更重要的是本专利技术人提供了不同于现有技术合成西多福韦中间体的方法。当然，本专利技术提供的合成方法也可以用来合成西多福韦，其合成路线如下 更为具体，本专利技术的技术方案优选采用环氧氯丙烷和胞嘧啶为原始材料来合成西多福韦；其合成路线如下 从合成路线可知，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构为下式（Ⅰ）的化合物的制备方法，　＊＊＊　（Ⅰ）；　其中Ｒ↓［１］选自Ｈ、苯甲酰基、对甲氧苯酰基、苯酰基、异丁酰基、甲酰基和乙酰基；Ｒ↓［２］选自Ｈ、任选取代的Ｃ↓［１－４］的烷基，所述烷基可被－ＯＯＣ－Ｃ↓［１－８］ 烷基、－ＯＣＯＯ－Ｃ↓［１－４］烷基取代；Ｒ↓［３］同Ｒ↓［２］定义；　所述制备方法包括以下步骤：　（１）在碱性环境下，式（Ⅱ）的化合物　Ｒ－ＯＨ　（Ⅱ）　其中所述Ｒ选自苄基、任选取代的Ｃ↓［１－４］的烷基、三苯基 甲基、对甲苯磺酰基；　在适宜的催化剂存在的条件下与环氧卤代丙烷反应得到式（Ⅲ）的化合物；　＊＊＊　（Ⅲ）　其中Ｒ同上定义；环氧卤代丙烷选自环氧氯丙烷、环氧溴丙烷；　（２）在适宜的溶剂条件下，胞嘧啶与式（Ⅳ）的化合物 　Ｒ↓［４］－Ｘ　（Ⅳ）；　其中Ｒ↓［４］选自苯甲酰基、对甲氧苯酰基、苯酰基、异丁酰基、甲酰基和乙酰基；　Ｘ选自Ｃｌ、Ｂｒ；　反应得到式（Ⅴ）的化合物；　＊＊＊　（Ⅴ）；其中Ｒ↓［１］同上定义；　（３ ）在适宜的溶剂存在条件下，步骤（１）和步骤（２）获得的化合物缩合得到式（Ⅵ）的化合物；　＊＊＊　（Ⅵ）；Ｒ，Ｒ↓［１］同上定义；　（４）在适宜的溶剂存在条件下，式（Ⅵ）的化合物与对甲苯磺酰氧甲基亚磷酸二乙酯反应得到式（Ⅶ）的化 合物；　＊＊＊　（Ⅶ），其中Ｒ，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］同上定义；　（５）式（Ⅶ）的化合物在适宜的压力下得到式（Ⅷ）的化合物；　＊＊＊　（Ⅷ），其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］同上定义。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈宗旋，张燕飞，马海军，郭丽琴，张孟，茅冬燕，
申请(专利权)人：苏州凯达生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]