化合物HEX和/或化合物POM-HEX在预防和/或治疗真菌感染的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种化合物HEX和/或化合物POM

【技术实现步骤摘要】
化合物HEX和/或化合物POM
‑
HEX在预防和/或治疗真菌感染的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种化合物HEX和/或化合物POM
‑
HEX在预防和/或治疗真菌感染的药物中的应用。

技术介绍

[0002]侵袭性真菌感染(Invasive fungal disease,IFDs)影响十亿多人，是临床危重症患者死亡的重要病因。随着器官移植、广谱抗菌药物和免疫抑制剂的使用增多，免疫力低下人群在IFDs相关医疗投入持续增加。抗真菌药物主要分为氮唑类、多烯类、棘白菌素类。现有的抗真菌治疗周期长，副作用大，易耐药，导致治疗失败，亟待发现高效低毒的新型抗真菌药物或增效剂。
[0003]烯醇化酶(Enolase)催化2
‑
磷酸甘油酸(2
‑
PG)转化为磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)，作为糖酵解的关键酶广泛分布于各生物的组织和细胞内。烯醇化酶主要位于白念珠菌菌体内部，IFDs时亦可释放入血，故血清抗烯醇化酶抗体及抗体滴度的检测作为深部念珠菌病的辅助诊断。但尚无以烯醇化酶为作用靶点的抗真菌药物研究。
[0004]HEX是人工合成的膦酸盐化合物，其结构类似于2
‑
PG，是底物竞争性烯醇化酶抑制剂。POM
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HEX是HEX的前体药物，具有更强的细胞渗透性，可特异性抑制胶质瘤细胞ENO2。HEX/POM
‑
HEX具有抗肿瘤、抑制细菌寄生虫活性，公开于专利PCT/US2016/021609中。HEX/POM
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HEX的结构式如下所示：
[0005][0006]但是，现有技术中未见HEX/POM
‑
HEX抗真菌作用研究，亦未见其对不同物种烯醇化酶抑制活性的报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种化合物HEX和/或化合物POM
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HEX在预防和/或治疗真菌感染的药物中的应用。
[0008]本专利技术提供了一种化合物HEX和/或化合物POM
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HEX在预防和/或治疗真菌感染的药物中的应用，其中，化合物HEX的结构式如下所示：
[0009][0010]化合物POM
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HEX的结构式如下所示：
[0011][0012]在本专利技术提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，真菌包括念珠菌、霉菌以及隐球菌。
[0013]在本专利技术提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，真菌包括标准菌株和临床菌株。
[0014]在本专利技术提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，真菌包括对氟康唑耐药或敏感的菌株。
[0015]在本专利技术提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，真菌包括：敏感菌株：敏感白念珠菌(SC5314、395、538、1171)，克柔念珠菌ATCC4969，近平滑念珠菌ATCC90081，热带念珠菌ATCC8915，光滑念珠菌537，新生隐球菌(H99、443、444、445)，哥特隐球菌(D2、D2r)；以及耐药菌株：耐药白念珠菌103，烟曲霉菌7544。
[0016]在本专利技术提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，应用为将化合物HEX和/或化合物POM
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HEX与抗真菌药物联合使用，抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、两性霉素B及其脂质体、卡泊芬净以及阿尼芬净中的至少一种。
[0017]在本专利技术提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，预防和/或治疗真菌感染的药物包括化合物HEX和/或化合物POM
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HEX以及其在药学上允许的盐。
[0018]在本专利技术提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，预防和/或治疗真菌感染的药物包括化合物HEX和/或化合物POM
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HEX以及药学上可接受的载体或辅料。
[0019]在本专利技术提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，药学上可接受的载体或辅料包括：助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂或着色剂中的一种或多种。
[0020]在本专利技术提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，应用包括化合物HEX和/或化合物POM
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HEX通过提高烯醇化酶靶点选择性、降低MIC值、抑制真菌生长、抑制菌丝生成、抑制菌体出芽、降低体内脏器载菌量来预防和/或治疗真菌感染。
[0021]专利技术的作用与效果
[0022]体外细胞实验表明，POM
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HEX单用可抑制念珠菌、隐球菌，其最小抑菌浓度MIC为4
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32μg/mL。POM
‑
HEX可降低新生隐球菌H99感染小鼠脑组织、肺组织的载菌量(p<0.0001)。当POM
‑
HEX与抗真菌药物氟康唑联用时，能明显降低氟康唑抑菌浓度，尤其对氟康唑耐药菌(白念珠菌103、烟曲霉菌7544)有抑菌作用，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用。酶活性抑制实验表明，HEX对白念珠菌Eno1(CaEno1)酶活性抑制IC
50
值约为HEX对人Eno1(hEno1)酶活性抑制IC
50
的1/30。POM
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HEX对HUVEC及Caco2细胞毒性实验表明高细胞渗透性的POM
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HEX毒性介于氟康唑和两性霉素B之间。说明在人体内HEX对白念珠菌Eno1仍然具有高选择性，治疗剂量POM
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HEX对人体可耐受。因此可将HEX和/或POM
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HEX应用于预防和/或治疗真菌感染，尤其是可将HEX和/或POM
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HEX用作现有的抗真菌药物的增效剂，与现有的抗真菌药物联
合使用。不仅解决了现有抗真菌药物毒副作用大、疗效不佳的缺点，也提供了新的抗真菌药物靶点，为临床治疗IFDs提供新的治疗方案。
附图说明
[0023]图1是本专利技术的实施例2中菌株的时间
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生长曲线，其中图1a为不同浓度POM
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HEX(2、4、8μg/mL)存在时，敏感菌株白念珠菌SC5314的时间
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生长曲线；图1b为不同浓度POM
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HEX(0.25、0.5、1μg/mL)存在时，敏感菌株新生隐球菌H99的时间
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生长曲线；图1c为POM
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HEX(0.5、1、2μg/mL)与氟康唑(4μg/mL)合用时，对耐药菌株白念珠菌103生长抑制作用。
[0024]图2是本专利技术的实施例3中POM
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HEX单用或与氟康唑联合使用抗耐药菌株的药敏实验结果(热图)，其中，图2a为POM
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HEX单用抗白念珠菌SC5314的药敏结果热图；图2b为POM
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HEX单用抗新生隐球菌H99本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物HEX和/或化合物POM
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HEX在预防和/或治疗真菌感染的药物中的应用，其中，化合物HEX的结构式如下所示：化合物POM
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HEX的结构式如下所示：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：其中，所述真菌包括念珠菌、霉菌以及隐球菌。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：其中，所述真菌包括标准菌株和临床菌株。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：其中，所述真菌包括对氟康唑耐药或敏感的菌株。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：其中，所述真菌包括：敏感菌株：敏感白念珠菌(SC5314、395、538、1171)，克柔念珠菌ATCC4969，近平滑念珠菌ATCC90081，热带念珠菌ATCC8915，光滑念珠菌537，新生隐球菌(H99、443、444、445)，哥特隐球菌(D2、D2r)；以及耐药菌株：耐药白念珠菌103，烟曲霉菌7544。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：其中，所述应用为将化合物HEX和/或化合物POM
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HEX与抗真菌药物联合使用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍浩，李立平，季喆，姜远英，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：