基于邻苯二胺及酰肼类靶向HDAC/PD-L1双功能分子合成及其用途制造技术

本发明专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种以邻苯二胺以及酰肼为ZBG的靶向HDAC/PD

【技术实现步骤摘要】
基于邻苯二胺及酰肼类靶向HDAC/PD
‑
L1双功能分子合成及其用途


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种邻苯二胺及酰肼类靶向HDAC/PD
‑
L1双功能分子及其用途。

技术介绍

[0002]癌症的发生与基因组变化和表观遗传修饰有关。其中组蛋白修饰被认为是表观遗传学药物发现的有希望的靶点。在不同的组蛋白修饰中，组蛋白乙酰化是癌症中最常见的表观遗传失调过程。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调节。一般来说，HDACs可以与带负电荷的DNA紧密结合，从而影响各种细胞过程，如转录、细胞周期和细胞代谢。到目前为止，已鉴定出十八种HDACs亚型，并将其分为四个大类。
[0003]迄今为止已有5种HDAC抑制剂被批准上市，然而，目前的HDAC抑制剂大多是泛抑制剂，一些不良反应如骨髓抑制和心脏毒性等在一定程度上限制了它们的使用。因此开发具有亚型选择性的HDAC抑制剂有望克服现有药物存在缺陷。HDAC3是一种独特的I类HDAC，位于细胞核和细胞质中。越来越多的证据表明HDAC3异常表达在许多疾病中发挥关键作用，如肝癌、胃癌、急性髓系白血病和乳腺癌等。除癌症外，HDAC3在炎症，代谢疾病和神经退行性疾病的发生发展过程中也发挥关键作用。此外，研究表明HDAC3能够调节PD
‑
L1蛋白表达从而在促进肿瘤免疫方面发挥重要作用。

技术实现思路

[0004]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种含有式(I)、(II)所示结构的一种以邻苯二胺以及酰肼为ZBG的靶向HDAC/PD
‑
L1双功能分子及其制备方法和应用，该化合物能够同时抑制HDAC3活性以及降解黑色素瘤细胞中PD
‑
L1蛋白从而抑制癌细胞增殖，有望应用于癌症的免疫治疗。
[0005]本专利技术的第一方面，提供式(I)、(II)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]Linker可选自
‑
、
[0008]本专利技术的第二方面，提供上述式(I)、(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，或上述的药物在治疗与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性或表达量相关疾病的药物中应用。
[0009]在本专利技术的一些实施方式中，所述HDAC活性或表达量包括HDAC1、HDAC3、HDAC6、HDAC8中的至少一种；优选HDAC3。
[0010]本专利技术的第三方面，提供上述式(I)、(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物在治疗预防癌症中的应用。
[0011]本专利技术的式(I)、(II)所示化合物，尤其是化合物5
‑
(苯氨基)甲基
‑
N
‑
(4
‑
(2
‑
丙基肼
‑1‑
羰基)苄基)噻唑
‑2‑
甲酰胺，可以有效降低PD
‑
L1蛋白表达并增强肿瘤组织中淋巴细胞浸润，从而增强抗肿瘤活性。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述癌症为结肠癌、乳腺癌、T细胞淋巴瘤、黑色素瘤和肝癌；优选黑色素瘤。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述缩合在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，所述缩合在缩合剂以及有机碱存在的条件下进行。
[0015]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述缩合剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑或2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯，所述有机碱为三乙胺。
[0016]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐与1
‑
羟基苯并三唑的摩尔比为1：1。
[0017]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述化合物A：化合物B：缩合剂：有机碱的摩尔比为1：1～1.2：2～3：3～4。
[0018]在本专利技术的一些实施方式中，所述缩合的温度为20
‑
30℃，缩合的时间为2
‑
4h。
[0019]本专利技术的第五方面，提供所述式(I)、(II)所示化合物、或其药学上可接受的盐的制备方法。
[0020]根据本专利技术实施方式的化合物，至少具备如下有益效果：
[0021]本专利技术提供了一种含有式(I)、(II)所示结构的邻苯二胺及酰肼类靶向HDAC/PD
‑
L1双功能分子，八种化合物对人结肠癌细胞HCT116、小鼠黑色素瘤B16
‑
F10、人乳腺癌细胞MCF
‑
7、人肝癌细胞HepG2以及人外周血白血病Jurkat
‑
T细胞具有一定的抗增殖效果，尤其是化合物5
‑
(苯氨基)甲基
‑
N
‑
(4
‑
(2
‑
丙基肼
‑1‑
羰基)苄基)噻唑
‑2‑
甲酰胺在小鼠体内可有效抑制小鼠黑色素瘤B16
‑
F10的增殖。进一步研究发现该化合物可有效抑制HDAC3的活性以及减少PD
‑
L1蛋白表达并增强肿瘤组织中淋巴细胞浸润，从而有望应用于癌症的免疫治疗。
[0022]本申请中术语：“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。
附图说明
[0023]下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步的说明，其中：
[0024]图1为本专利技术式(I)所示化合物(E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑3‑
(4
‑
(5
‑
(苯基氨基)甲基)噻唑
‑
2基)苯基)丙烯酰胺(HQ
‑
1)的核磁共振氢谱图。
[0025]图2为本专利技术式(I)所示化合物(E)
‑
N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑3‑
(4
‑
(5
‑
(苯基氨基)甲基)
噻唑
‑
2基)苯基)丙烯酰胺(HQ
‑
1)的核磁共振碳谱图。
[0026]图3为本专利技术式(I)所示化合物N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
(5
‑
(苯基氨基)甲基)噻唑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(II)所述的化合物,其中：Linker可选自
‑
、2.本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(II)所述的化合物,其中式(I)、(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自如下结构之一：3.权利要求1所述的式(I)、(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求2中任一项所述的药物在治疗与组蛋白去乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建军，孙志强，许成龙，成金妹，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：