一种6-氯-2,3-二氨基甲苯的制备方法以及一种中间体技术

本发明专利技术涉及有机化学领域，提供了一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯的制备方法以及一种中间体


[0001]本专利技术涉及有机化学
，尤其涉及一种6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯的制备方法以及一种中间体。

技术介绍

[0002]Daridorexant(CAS：1505484
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82
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1)是一种双重食欲素受体(OXR)拮抗剂，通过竞争性结合OX1R和OX2R抑制食欲素信号功能从而阻断失眠症患者中过度活跃的觉醒通路，以治疗成年失眠患者。其能够对两种食欲素受体进行强效抑制，快速吸收，从而帮助入睡，还具有良好的药代动力学特征。原研专利(WO2013/182972)报道的合成路线如下：
[0003][0004]其中，6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯(CAS号：673487
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36
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0)是Daridorexant的重要中间体。现有专利及文献对6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯的合成鲜有报道。[Journal ofthe Chemical Society,1920,vol.117,p.789]中以邻氯甲苯为原料，通过两步硝化反应得到6
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氯
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2,3
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二硝基甲苯，后经锌粉还原得到6
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氯r/>‑
2,3
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二氨基甲苯，其方程式如下：
[0005][0006]由于两步硝化时反应位点多，异构体分离困难，第一步硝化完成后苯环钝化很难以进行再一步硝化，特别不适合工业化生产。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术提供了一种6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯的制备方法以及一种中间体。本专利技术提供的制备方法原料易得，成本低，避免了异构化的问题，且无需采用锌粉还原，经
济价值高，实用性极强。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0009]一种6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)在第一碱性试剂作用下，将菲醌与烃氧基胺或烃氧基胺盐在溶剂中进行肟醚化反应，得到菲醌双肟醚结构化合物；所述烃氧基胺为烷氧基胺或苄氧基胺；所述烷氧基胺中的碳原子数为1～4；所述菲醌双肟醚结构化合物的结构式如式I所示：
[0011][0012]式I中：R为C1‑4烷基或苄基；
[0013](2)在第二碱性试剂的作用下，将所述菲醌双肟醚结构化合物与2,6
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二氯甲苯在溶剂中进行环加成反应，得到具有式II所示结构的化合物；
[0014][0015]式II中：R为C1‑4烷基或苄基；
[0016](3)将所述具有式II所示结构的化合物、金属催化剂和溶剂混合进行氢解反应，得到6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯和9,10
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二氢菲。
[0017]优选的，所述第一碱性试剂为醋酸钠；所述菲醌和第一碱性试剂的摩尔比为1:4～8；
[0018]所述菲醌与烃氧基胺或烃氧基胺盐的摩尔比为1:2～4；
[0019]所述肟醚化反应的溶剂为水、醇类溶剂、呋喃类溶剂和二甲基亚砜中的一种或多种。
[0020]优选的，所述肟醚化反应的温度为10～70℃，时间为2～12h。
[0021]优选的，所述菲醌双肟醚结构化合物与2,6
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二氯甲苯的摩尔比为1:1～5；
[0022]所述第二碱性试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、氨基钾、氨基钠和双(三甲基硅烷基)氨基钠中的一种或多种；所述菲醌双肟醚结构化合物和第二碱性试剂的摩尔比为1:1～4；
[0023]所述环加成反应的溶剂为甲苯、乙腈、乙醚、1,4
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二氧六环、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。
[0024]优选的，所述环加成反应的温度为
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100～0℃，反应时间为6～18h。
[0025]优选的，所述金属催化剂为Rh/C、Pd/C、Pt/C、雷尼镍和雷尼钴中的一种或多种；所述金属催化剂的质量为所述具有式II所示结构的化合物质量的2％～30％。
[0026]优选的，所述氢解反应的溶剂为水、二氯甲烷、呋喃类溶剂、1,4
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二氧六环和醇类溶剂中的一种或多种。
[0027]优选的，所述氢解反应的氢气压力为0.2～1MPa，反应温度为0～80℃，反应时间为5～15h。
[0028]本专利技术还提供了一种用于合成6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯的中间体，具有式II所示结构：
[0029][0030]式II中，R为C1‑4烷基或苄基。
[0031]本专利技术还提供了上述方案所述中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0032]按照上述方案步骤(1)～(2)所述的方法进行反应，得到所述中间体。
[0033]本专利技术提供了一种6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯的制备方法，本专利技术在第一碱性试剂作用下，将菲醌与烃氧基胺或烃氧基胺盐在溶剂中进行肟醚化反应，得到菲醌双肟醚结构化合物(结构式见上文)；之后在第二碱性试剂的作用下，将所述菲醌双肟醚结构化合物与2,6
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二氯甲苯在溶剂中进行环加成反应，得到具有式II所示结构的化合物；将所述具有式II所示结构的化合物、金属催化剂和溶剂混合进行氢解反应，得到6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯和9,10
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二氢菲。本专利技术提供的制备方法原料易得，价格便宜，生产成本相对低廉，产物收率高；并且，本专利技术在合成过程中，无苯环上其他位点取代的异构体杂质产生，因而在后处理时无需柱层析纯化，大大降低了后处理的难度，适合工业化生产；本专利技术在得到6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯的同时，还能生成副产物9,10
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二氢菲，一次即可获得两种高经济性化合物，原子经济性高，经济性好；而且9,10
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二氢菲常压下为液体，仅需通过减压蒸馏便可与6
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氯
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2,3
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二氨基甲苯分离，操作简单。
[0034]进一步的，传统方法中在最后一步需要使用锌粉将硝基还原为氨基，污染高能耗大，而本专利技术中采用的催化剂为Pd/C等催化剂，避免使用高污染高能耗的锌粉作为还原剂，反应条件温和，能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6
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氯
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2，3
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二氨基甲苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在第一碱性试剂作用下，将菲醌与烃氧基胺或烃氧基胺盐在溶剂中进行肟醚化反应，得到菲醌双肟醚结构化合物；所述烃氧基胺为烷氧基胺或苄氧基胺；所述烷氧基胺中的碳原子数为1～4；所述菲醌双肟醚结构化合物的结构式如式I所示：式I中：R为C1‑4烷基或苄基；(2)在第二碱性试剂的作用下，将所述菲醌双肟醚结构化合物与2，6
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二氯甲苯在溶剂中进行环加成反应，得到具有式II所示结构的化合物；式II中：R为C1‑4烷基或苄基；(3)将所述具有式II所示结构的化合物、金属催化剂和溶剂混合进行氢解反应，得到6
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氯
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2，3
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二氨基甲苯和9，10
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二氢菲。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱性试剂为醋酸钠；所述菲醌和第一碱性试剂的摩尔比为1∶4～8；所述菲醌与烃氧基胺或烃氧基胺盐的摩尔比为1∶2～4；所述肟醚化反应的溶剂为水、醇类溶剂、呋喃类溶剂和二甲基亚砜中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述肟醚化反应的温度为10～70℃，时间为2～12h。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述菲醌双肟醚结构化合物与2，6
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二氯甲苯的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞泽远，吴望腾，叶四明，康禄，刘云，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：