(5S)-环丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]咪唑烷-2,4-二酮的固体形式制造技术

本发明专利技术涉及(5S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(5S)
‑
环丙基
‑5‑
[3
‑
[(3S)
‑4‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑3‑
氧代
‑
丙基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮的固体形式
专利

[0001]本文尤其提供了本专利技术的固体形式和包含它们的药物组合物和它们的制造方法，以及所述固体形式或组合物用于预防和/或治疗炎性病症、肌肉疾病、纤维化疾病、病毒感染和/或牵涉软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]ADAMTS
‑
5于1999年被鉴定出(Abbaszade等人,1999)。在2005年，两个独立的小组将ADAMTS
‑
5鉴定为小鼠软骨中的主要聚集蛋白聚糖酶(Glasson等人,2005；Stanton等人,2005)。ADAMTS
‑
5对聚集蛋白聚糖的蛋白水解发生在不同位点：然而，Glu373
‑
Ala374键(聚集蛋白聚糖IGD)的切割在骨关节炎和炎性关节炎的发病机制中可能是更重要的，因为该键完整性的丧失会导致整个聚集蛋白聚糖分子的丧失，这对软骨完整性和功能非常有害(Little等人,2007)。
[0004]在遗传工程改造的小鼠模型(GeMMs)中的研究已证实，在经由内侧半月板的手术不稳定性诱发骨关节炎之后，ADAMTS
‑
5消融避免了软骨损伤和聚集蛋白聚糖损失(Glasson等人,2005)。此外，在DMM模型中，ADAMTS
‑
5基因剔除小鼠显示软骨下骨变化减少(Botter等人,2009)，并且未发生骨关节炎相关的机械性异常性疼痛(Malfait等人,2010)。除临床前证据外，临床证据也表明ADAMTS
‑
5作为骨关节炎的标靶具有重要性并受到关注。最近，已报导了使用靶向ADAMTS
‑
5的抗体的研究(Chiusaroli等人,2013)。已开发了ELISA，其允许测量从啮齿动物到人类的滑液以及血液中的由聚集蛋白聚糖酶衍生的软骨新抗原表位水平。该方法揭示了半月板撕裂诱发软骨退化的大鼠关节以及骨关节炎患者关节中的ADAMTS
‑
5衍生的新抗原表位水平升高，从而为该蛋白酶在骨关节炎的发展中的重要性提供了进一步转译证据(Chockalingam等人,2011；Larsson等人,2014)。
[0005]这些发现为ADAMTS
‑
5在骨关节炎病理学中作为关键标靶的中心作用提供了有力证据，能够以足够的水平到达关节软骨的ADAMTS
‑
5抑制剂预期对骨关节炎患者的软骨发挥保护作用。
[0006]近来，已经确定了ADAMTS5在其它疾病中的作用，包括肌肉疾病(Addinsall等人,2020)、肝纤维化(Bauters等人,2018,2016)、肾脏纤维化(Collins和Wann,2020；Taylor等人,2020)、包括IPF在内的肺纤维化(Pardo等人,2008)和/或包括流感在内的病毒感染(McMahon等人,2016)。
[0007]在此背景下，正在开发新药物，尤其是式(I)化合物：(5S)
‑
环丙基
‑5‑
[3
‑
[(3S)
‑4‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑3‑
氧代
‑
丙基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮或GLPG1972或S201086或艾度马司他(aldumastat)：
[0008][0009]式(I)的(5S)
‑
环丙基
‑5‑
[3
‑
[(3S)
‑4‑
(3,5
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基]‑3‑
氧代
‑
丙基]咪唑烷
‑
2,4
‑
二酮在WO 2016/102347中公开，其为ADAMTS
‑
5抑制剂，其转而可用于预防和/或治疗炎性病症、肌肉疾病、纤维化疾病、病毒感染和/或牵涉软骨退化和/或软骨稳态破坏的疾病，尤其是骨关节炎。
[0010]各种生物活性物质(例如但不限于药剂、药品和杀生物剂，通常称为药物)的重要特征是它们在可被靶器官或生物体吸收和利用的形式中的“生物利用度”或活性浓度。在多数情况下，生物利用度与药物在水中的溶解度有关，后者可取决于多种参数，例如酸碱特性和/或多晶型。
[0011]呈游离碱形式的药物可能难溶于水，但酸性位点(例如羧酸、酚、磺酸)或碱性位点(例如胺基、碱性氮中心)的存在可有利地用于产生药物的盐。所得离子化合物凭借其离子特征和较低的溶解能变得更溶于水，因此可改善生物利用度。Lipinski等人提供了50μg/mL的水溶性的指南(Lipinski等人,2001)。
[0012]可以获得大量的成盐剂，必须仔细地设计盐选择。盐选择的目的是为了鉴定出适用于开发的最佳盐形式，并主要基于四个主要准则：在各种pH下的水溶解性、高结晶度、低吸湿性和最优化学稳定性(Stahl等人,2011)。
[0013]多晶型是一些分子(和分子复合物)的固态性质，其中单个分子可产生具有不同物理性质的多种不同的晶体结构，其可通过使用热重分析(TGA)或差示扫描量热法(DSC)、X射线图谱衍射(XRPD)、红外吸收指纹和/或固态(
13
C)NMR光谱测定熔点、热行为来表征。
[0014]如果可以鉴定出药物或其盐的适宜的固体形式如晶体或多晶形式，则可以进行进一步研究以定性和定量地鉴定出替代的固体形式。这种固体形式的可利用性是高度不可预测的，需要直觉、仔细的经验设计、坚持和意外发现的联合。除了与找到一种或多种确定的固体形式相关的挑战以外，还需要仔细评估由此发现的任何形式的性质，从而了解其中的一种或多种是否真正适用于药物开发。确实，在第一方面，药物的结晶性可影响溶解度、溶出速率、流动性、硬度、可压性和/或熔点等物理和机械性质。在第二方面，晶型可具有优于非晶型的优点，例如可以更有效地纯化至大多数监管机构要求的高纯度，因此晶型的成本低于非晶型固体。此外，可以改善晶型的操作优于非晶型，后者可以例如是油性的或黏性的，并且在实践中，与对有机溶剂具有更大亲和力且具有可变干燥温度的非晶型固体相比，具有明确定义的干燥或去溶剂化温度的结晶材料的干燥在一些情况中更易于控制。最后，结晶药物的下游加工在一些情况中可允许增强的过程控制。在第三方面，相比于非晶型，晶型的物理和化学稳定性和/或架存期可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物的固体形式：或其可药用的溶剂合物。2.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于使用Cu Kα放射的X射线粉末衍射图包含6.2、12.5、15.7、19.1、25.2、26.4
±
0.2
°
2θ处的峰。3.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于使用Cu Kα放射的X射线粉末衍射图包含6.2、12.5、14.1、15.7、19.1、21.4、22.4、25.2、26.4
±
0.2
°
2θ处的峰。4.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于使用Cu Kα放射的X射线粉末衍射图包含6.2、12.5、14.1、14.6、15.6、15.7、17.8、18.0、18.8、19.1、19.7、20.8、21.4、22.4、25.2、26.4、28.9、29.0
±
0.2
°
2θ处的峰。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的固体形式，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射曲线。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的固体形式，其在约80℃具有吸热转变，如通过差示扫描量热法所测量的。7.根据权利要求1任一项所述的固体形式，其特征在于使用Cu Kα放射的X射线粉末衍射图包含10.3、15.3、15.7、16.7、18.6
±
0.2
°
2θ处的峰。8.权利要求7的固体形式，其特征还在于使用Cu Kα放射的X射线粉末衍射图包含16.7、24.5、30.4
±
0.2
°
2θ处的峰。9.权利要求7或8的固体形式，其特征还在于使用Cu Kα放射的X射线粉末衍射图包含8.5、12.6、13.2、13.6、14.7、18.3、20.3、20.8、22.9、27.2
±
0.2
°
2θ处的峰。10.根据权利要求1和7
‑
9中任一项所述的固体形式，其具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。11.根据权利要求1和7
‑
10中任一项所述的固体形式，其在约159℃具有吸热转变，如通过差示扫描量热法所测量的。12.制备根据权利要求2
‑
6中任一项所述的固体形式的方法，该方法包括：a)将非晶型(5S)
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环丙基
‑5‑
[3
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[(3S)
‑4‑
(3,5
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二氟苯基)
‑3‑
甲基
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：加拉帕戈斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：