一种非奈利酮关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种高手性纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，利用D

【技术实现步骤摘要】
一种非奈利酮关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种非奈利酮中间体2
‑
氰乙基
‑
(4S)
‑4‑
(4
‑
氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
羟基
‑
2,8
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
羧酸酯的制备方法。
[0002]专利技术背景
[0003]非奈利酮(Finerenone)是由拜耳公司开发的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，2021年7月获得美国FDA首次批准上市，用于慢性肾病伴2型糖尿病成人患者的治疗。非奈利酮化学名为(4S)
‑4‑
(4
‑
氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
乙氧基
‑
1,4
‑
二氢
‑
2,8
‑
二甲基
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
甲酰胺，结构式如下：
[0004][0005]其中CN101641352B、CN107849043B都公开了非奈利酮的制备方法，使用乙酰乙酸氰乙基酯及乙酰乙酰胺为原料，经过不同合成路线得到非奈利酮，这些制备方法缺陷均是在制备得到非奈利酮消旋体后再进行拆分，虽然通过采用手性相HPLC拆分或SMB设备色谱分离方法制备S构型非奈利酮能够提供较高的光学纯度，但是总收率较低，特别在GMP条件下，设备购置成本高昂，流动相溶剂使用量大，操作难度高，且不能确保连续生产，不适合工业化生产。
[0006]此外，为了寻找较高光学纯度的非奈利酮的制备方法，同时又兼顾以降低生产成本，使其能在传统制药厂的常规中试装置设备(搅拌罐/分离装置)进行生产，CN114667284A首次提到了采用化学拆分的方法制备非奈利酮，该申请进一步公开了通过使用(2R,3R)
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2,3
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二(4
‑
硝基苯甲酰基)酒石酸为拆分剂制备非奈利酮中间体2
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氰乙基(4S)
‑4‑
(4
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氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
羟基
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2,8
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二甲基
‑
1,4
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二氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑3‑
羧酸酯及成品的制备方法，如路线1所示：
[0007][0008]该路线使用(2R,3R)
‑
2,3
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二(4
‑
硝基苯甲酰基)酒石酸与2
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氰乙基4
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(4
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氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
羟基
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2,8
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二甲基
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1,4
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二氢
‑
1,6
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萘啶
‑3‑
羧酸酯(式IV化合物)拆分成盐，首次得到的非对映体盐ee值最高只有85％，经过进一步纯化后ee值才提高到98％，两步总收率只有38.8％，且拆分试剂(2R,3R)
‑
2,3
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二(4
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硝基苯甲酰基)酒石酸昂贵，不易获得。
[0009]此外，该路线还提到尝试采用其他种类的拆分剂，例如：(S)
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(+)
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扁桃酸、L
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谷氨酸、L
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乳酸、苹果酸等其它十几种常用手性拆分试剂与外消旋体化合物Ⅳ在常规有机溶剂中反应，然而，在任何情况下均未观察到盐形成；相反，发生的是外消旋体从溶剂中沉淀出，而未形成盐，因而上述化学拆分实验均以失败告终。该路线的专利技术人通过测得式IV化合物的pKa(对于碱而言)为4.3，并据此推断出其通过与有机酸形成非对映体盐的常规光学拆分应是不可能的。根据路线1的结论，只有唯一确定的(2R,3R)
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2,3
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二(4
‑
硝基苯甲酰基)酒石酸类拆分剂可以实施拆分式IV化合物。对此，申请人持有不同观点。申请人认为式IV化合物的化学拆分效果取决于多重因素，例如：拆分剂的种类与用量，有机溶剂的种类与用量，析晶时间，析晶温度，后处理方式等。如果仅是简单通过式IV化合物的pKa大小来推断有机酸、碱是否能够成盐的结论可能过于武断，路线1的结论可能是错误的，片面的，有缺陷的，申请人大胆预判，除了(2R,3R)
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2,3
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二(4
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硝基苯甲酰基)酒石酸拆分剂之外，应该可能还有其他的有机酸拆分剂可以顺利实施拆分式IV化合物。
[0010]综上所述，迫切需要开发一种拆分效果好、反应收率高且质量控制可靠的适合工业化生产的制备S
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构型非奈利酮的方法，同时也可进一步验证上述路线1的结论与设想是站不住脚的。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供一种非奈利酮关键中间体2
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氰乙基(4S)
‑4‑
(4
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氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
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5
‑
羟基
‑
2,8
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二甲基
‑
1,4
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二氢
‑
1,6
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萘啶
‑3‑
羧酸酯及其非奈利酮的制备方法，该制备方法具有光学纯度高，反应条件温和，工艺简单，反应收率高，生产成本低，适合于工业化生产。
[0012]具体的，本专利技术提供一种非奈利酮关键中间体2
‑
氰乙基(4S)
‑4‑
(4
‑
氰基
‑2‑
甲氧基苯基)
‑5‑
羟基
‑
2,8
‑
二甲基
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1,4
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二氢
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1,6
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萘啶
‑3‑
羧酸酯的制备方法，其中包括如下步骤：
[0013][0014]申请人通过优化拆分条件(例如：拆分剂的种类与用量，有机溶剂的种类与用量，析晶时间，析晶温度，后处理方式等)，意外的发现使用D
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樟脑磺酸和有机溶剂的拆分体系也能顺利拆分式Ⅱ化合物，并取得显著的进步或是预料不到的技术效果，具体实施方案如下所述：
[0015]其中步骤1)以式Ⅱ化合物为原料，依次加入D
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樟脑磺酸和有机溶剂，加热反应，反应完成后降温冷却析晶，过滤，烘干得到式IV化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以式Ⅱ化合物为原料，依次加入D
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樟脑磺酸和有机溶剂，加热反应，反应完成后降温冷却析晶，过滤，烘干得到式IV化合物；(2)将式IV化合物加入有机溶剂中，降温条件下用碱处理，过滤，烘干，得到式I化合物。2.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所用有机溶剂为醇类溶剂，醚类溶剂，酮类溶剂，卤代烃类溶剂，腈类溶剂中的一种或是多种。3.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述反应温度为室温
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溶剂的回流反应，反应时间为0.5
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5小时。4.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所用式Ⅱ化合物与D
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樟脑磺酸的摩尔比为1:(0.8
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1.2)。5.如权利要求1所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述冷却析晶温度为10
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20℃。6.如权利要求2所述的一种非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于，和/或醇类溶剂选自甲醇，乙二醇，正丙醇中的一种或是多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：王波，唐井元，周璐君，张云然，沈娟，孙光祥，金晓峰，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：