用于预测癌症免疫疗法临床效果的免疫学生物标志物制造技术

本发明专利技术涉及基于受试者的T细胞组成预测该受试者对癌症免疫疗法的响应性，以及基于该预测使用癌症免疫疗法的治疗方法。本发明专利技术还提供了改善或维持受试者对癌症免疫疗法的响应性的方法。通过测定与源自受试者的样品中抗肿瘤免疫应答的树突细胞刺激相关的CD4

【技术实现步骤摘要】
用于预测癌症免疫疗法临床效果的免疫学生物标志物
[0001]本申请是申请日为2018年2月6日，申请号为201880018787.0，专利技术名称为“用于预测癌症免疫疗法临床效果的免疫学生物标志物”的分案申请。


[0002]本专利技术涉及癌症免疫疗法领域。更具体地，本专利技术涉及基于受试者的T细胞组成预测受试者对癌症免疫疗法的响应性，以及基于该预测使用癌症免疫疗法的治疗方法。另一方面，本专利技术提供了改善或维持对受试者对癌症免疫疗法的响应性的方法。

技术介绍

[0003]与靶向癌细胞代谢等的(烷化剂、铂制剂、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、微管解聚抑制剂等)常规抗癌疗法相比，近年来癌症免疫疗法引起了人们的关注，因为癌症免疫疗法副作用较少并且表现出更好的效果。在癌症免疫疗法中，抗PD
‑
1免疫检查点抑制已引起特别重要的兴趣。
[0004]凭借所有存活期中的最大边界，抗PD
‑
1抗体纳武单抗优于多西紫杉醇(通常作为非小细胞肺癌的二级疗法的标准疗法)，因此成为肺癌学会指南(Brahmer J,et al.N Engl J Med2015；373:123
‑
135)中具有A推荐水平的标准疗法。派姆单抗也是一种抗PD
‑
1抗体，其在所有生存期内优于细胞毒性抗癌药物(通常是初级治疗的标准疗法)(注意：在肿瘤细胞上表达PD
‑
L1为50％或更高的患者中)。已经确定这将是未来非小细胞肺癌的标准疗法。
[0005]抗PD
‑
1抗体的效果不限于肺癌。该效果即将在肾癌、头颈癌、胃肠癌、妇科癌症、恶性淋巴瘤和乳腺癌中得到证实。日本的保险涵盖了肾癌。明年，预计将涵盖头颈癌、胃肠道癌和恶性淋巴瘤。
[0006]虽然抗PD
‑
1抗体似乎已取得显著的临床成功，但抗PD
‑
1抗体实际上具有一些明显的问题。在几乎所有抗PD
‑
1抗体临床试验中，可从无进展生存期(PFS)数据中找到病情在三个月内恶化的“无效组”。同时，在抗PD
‑
1抗体有效1年或更长时间的组中，此后几乎观察不到病情恶化，从而揭示了接近治愈的状态。这表明存在三个不同的亚组，即依照临床效果的“无效组”、“高效组”和“中间组”，但是用于其预测的生物标志物是未知的。预期成为几乎所有癌症和肿瘤中的标准疗法的抗PD
‑
1抗体对无效组的施用约占40％，这不仅是医学问题，而且也是医学经济学的问题。
[0007][引用列表][0008][非专利文献][0009][NPL 1]Brahmer J,et al.N Engl J Med 2015；373:123
‑
135

技术实现思路

[0010][问题的解决方案][0011]本专利技术提供了使用受试者的CD4
+
T细胞的组成作为预测受试者对癌症免疫疗法的响应的指标的方法。本专利技术还提供了使用受试者的树突细胞和/或CD8
+
T细胞的组成作为预
测受试者对免疫疗法的响应的指标的方法。本专利技术部分地基于专利技术人发现对癌症免疫疗法的响应性与受试者中T细胞和/或树突细胞的组成相关，并且响应性可以用作生物标志物。与常规研究的生物标志物相比，本专利技术的生物标志物具有高得多的灵敏度和特异性水平。
[0012]专利技术人已经发现对癌症免疫疗法(例如，抗PD
‑
1疗法或抗PD
‑
L1疗法)的治疗效果的三个组(即进行性疾病(PD)、稳定疾病(SD)和响应(完全响应(CR)+部分响应(PR)))，各自表现出不同的免疫情况。本专利技术的一些实施方案提供了一种当免疫疗法施用于受试者时，预测癌症免疫疗法的响应为进行性疾病(progressive disease,PD)、稳定疾病(stable disease,SD)或响应(完全响应(CR)+部分响应(PR))的方法。在本专利技术中，应该注意的是，包括具有部分响应组(PR)的完全响应组(CR)的受试者群，或包括不具有部分响应组(PR)的完全响应组(CR)的受试者群，可以被识别为与部分响应组(PR)相同。
[0013]本专利技术的一个实施方案是使用与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群的相对量作为预测受试者对癌症免疫疗法的响应的指标的方法。与抗肿瘤免疫应答中的树突细胞刺激相关的CD4
+
T细胞亚群的实例包括但不限于次级淋巴器官的归巢分子表达降低的CD4
+
T细胞亚群、效应T细胞引发的CD4
+
T细胞亚群、通过抗原识别引发的CD4
+
T细胞亚群和调节性T细胞亚群。CD4
+
T细胞亚群的相对量选自由以下项组成的组：
[0014]CD4
+
T细胞中CD62L
低
CD4
+
T细胞亚群的比例；
[0015]CD4
+
T细胞中CCR7
‑
CD4
+
T细胞亚群的比例；
[0016]CD4
+
T细胞中CD45RA
‑
CD4
+
T细胞亚群的比例；
[0017]CD4
+
T细胞中CD45RO
+
CD4
+
T细胞亚群的比例；
[0018]CD62L
低
CD4
+
T细胞中LAG
‑3+
CD62L
低
CD4
+
T细胞亚群的比例；
[0019]CD62L
低
CD4
+
T细胞中ICOS
+
CD62L
低
CD4
+
T细胞亚群的比例；
[0020]CD4
+
T细胞中CD62L
高
CD25
+
CD4
+
T细胞亚群的比例；
[0021]CD4
+
T细胞中CCR4
+
CD25
+
CD4
+
T细胞亚群的比例；
[0022]CD4
+
T细胞中CD127
+
CD25
+
CD4
+
T细胞亚群的比例；和
[0023]CD4
+
T细胞中Foxp3
+
CD25
+
CD4
+
T细胞亚群的比例；
[0024]但不限于此。例如，本专利技术提供了使用受试者的CD4
+
T细胞中CD62L
低
T细胞比例作为预测受试者对癌症免疫疗法的响应的指标的方法。在一个实施方案中，该方法包括测定源自受试者的样本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.CD62L
低
CD4
+
T细胞在制备用于治疗或预防癌症的含CD62L
低
CD4
+
T细胞的药物中的用途。2.权利要求1所述的用途，其中，所述药物进一步包含Foxp3
+
CD25
+
CD4
+
T细胞。3.权利要求1或2所述的用途，其中，所述药物伴随着癌症免疫疗法施用。4.权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物与免疫检查点抑制剂联合施用。5.权利要求4所述的用途，其中，所述免疫检查点抑制剂选自由PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂和CTLA
‑
4抑制剂组成的组。6.权利要求5所述的用途，其中，所述PD
‑
1抑制剂是抑制PD
‑
1和PD
‑
L1之间相互作用的抗PD
‑
1抗体。7.权利要求5所述的用途，其中，所述PD
‑
L1抑制剂是抑制PD
‑
1和PD
‑
L1之间相互作用的抗PD
‑
L1抗体。8....

【专利技术属性】
技术研发人员：各务博，
申请(专利权)人：学校法人埼玉医科大学，
类型：发明
国别省市：