用结合于191P4D12蛋白的抗体药物偶联物(ADC)治疗癌症的方法技术

本文提供了用结合于191P4D12蛋白(连接蛋白

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用结合于191P4D12蛋白的抗体药物偶联物(ADC)治疗癌症的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月11日提交的美国申请第63/090,272号、2021年2月10日提交的美国申请第63/148,038号和2021年5月26日提交的美国申请第63/193,493号的权益，所述美国申请各自的公开内容通过引用整体并入本文。
[0003]以电子方式提交的序列表的引用
[0004]本申请含有序列表，所述序列表经由EFS
‑
Web作为ASCII格式序列表以电子方式提交，文件名为“14369
‑
270
‑
228_SEQ_LISTING.txt”并且创建日期为2021年9月23日并具有39,755字节的大小。经由EFS
‑
Web提交的序列表是本说明书的一部分并且通过引用整体并入本文。
1.

[0005]本文提供了用结合于191P4D12蛋白(连接蛋白
‑
4)的抗体药物偶联物(ADC)治疗癌症的方法。
2.
技术介绍

[0006]癌症是美国35至65岁人群死亡的主要原因，并且它是全世界第二主要死亡原因。据估计在2019年美国将有大约170万新增癌症病例并且大约610000例死于癌症(National Cancer Institute.2019.Cancer Stat Facts:Cancer of Any Site.seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html.2019年6月5日存取)。在2018年全球估计有1810万新增癌症病例并且在2018年大约960万死于癌症(World Health Organization.Press Release.2018年9月.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf.2019年6月5日存取)。大部分死亡现发生于患有转移性癌症的患者。实际上，在过去20年中，治疗的进步，包括手术、放射疗法和辅助化学疗法治愈了大部分患有局部癌症的患者。癌症作为转移性疾病出现或复发的患者从常规疗法获得的适当益处仅体现在总存活期(OS)方面，并且很少有治愈。
[0007]针对晚期和/或转移性癌症的新治疗策略包括靶向对癌细胞存活重要的分子途径和新颖细胞毒性化合物。这些新颖药物的益处反映在长期存活；然而，大部分患有远端转移的患者仍具有不良结果并且需要新颖疗法。
[0008]191P4D12(其也称为连接蛋白
‑
4)是一种66kDa的I型跨膜蛋白，属于粘附分子的连接蛋白家族。其由含有3个免疫球蛋白(Ig)样子域的胞外域(ECD)、跨膜螺旋和胞内区域构成(Takai等人,Annu Rev Cell Dev Biol(2008)；24:309
‑
42)。认为连接蛋白经由在粘附连接处的同嗜性和异嗜性反式相互作用两者介导Ca
2+
非依赖性细胞
‑
细胞粘附，在所述粘附连接处其可募集钙粘蛋白并调节细胞骨架重排(Rikitake等人,Cell Mol Life Sci(2008)；65(2):253
‑
63.)。连接蛋白
‑
4与其他连接蛋白家族成员的序列同一性较低，并且在ECD中，所述序列同一性的范围在25％
‑
30％之间(Reymond等人,Biol Chem(2001)；276(46):43205
‑
15)。
[0009]连接蛋白
‑
4的ECD中的3个Ig样子域称为V、C1和C2。C1域负责顺式相互作用(均二聚)，而大部分连接蛋白分子的V域促成反式相互作用和细胞
‑
细胞粘附(Mandai等人,Curr Top Dev Biol(2015)；112:197
‑
231；Takai等人,Nat Rev Mol Cell Biol(2008)；9(8):603
‑
15.)。
[0010]连接蛋白
‑
4最初是根据生物信息学鉴定并且从人类气管中克隆出来(Reymond等人,J Biol Chem(2001)276(46):43205
‑
15.)。通过对尿道上皮癌试样池使用抑制消减杂交术而鉴定出连接蛋白
‑
4在尿道上皮癌中明显上调。在核糖核酸(RNA)层面上并且根据免疫组织化学(IHC)对多个肿瘤试样中的表达进行的表征也表明，乳腺癌、胰腺癌、肺癌和其他癌症中存在较高水平的连接蛋白
‑
4(Challita
‑
Eid等人,Cancer Res(2016)；76(10):3003
‑
13.)。
[0011]已发现，连接蛋白
‑
4表达于多种癌症，特别是尿道上皮癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中。较高的表达水平与疾病进展和/或不良预后相关(Fabre
‑
Lafay等人,BMC Cancer(2007)；7:73)。
[0012]尿道上皮癌
[0013]根据癌症研究国际机构(International Agency for Research on Cancer(IARC))，每年有超过165000名患者死于尿道上皮癌，并且总体而言，尿道上皮癌是全世界第九大常见癌症。欧洲每年诊断出约151000个尿道上皮癌新病例，每年有52000例死亡。日本每年诊断出超过22000个新病例，每年有7600例死亡(Cancer Fact Sheets:All cancers excluding Non
‑
Melanoma Skin.International Agency for Research on Cancer 2017.从gco.iarc.fr/today/fact
‑
sheets
‑
cancers？cancer＝29&type＝0&sex＝0检索，2017年12月19日存取)。根据国家癌症研究所估计，仅在美国(US)，2016年诊断出约77,000个尿道上皮癌新病例并且超过16,000人死于所述疾病(National Cancer Institute(2016).SEER Cancer Statistics Factsheets:Bladder cancer.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html,2016年11月30日存取)。转移性尿道上皮癌的5年死亡率超过85％。
[0014]尿道上皮癌是膀胱癌的最常见类型(90％的病例)，并且也可发现于肾盂(肾脏内的尿液收集于此)、输尿管(使肾脏与膀胱连接的管)和尿道衬里的尿道上皮细胞。
[0015]针对肾功能充分的患者的转移性尿道上皮癌的一线疗法由基于顺铂(cisplatin)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种预防或治疗人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗体药物偶联物，其中所述抗体药物偶联物包含结合于191P4D12的抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的一个或多个单元的偶联物；其中所述受试者患有尿道上皮癌或膀胱癌；其中所述受试者已接受免疫检查点抑制剂(CPI)疗法；其中所述受试者不适合接受顺铂治疗(顺铂不适合)。2.如权利要求1所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者是未经铂治疗的受试者。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述未经铂治疗的受试者是在辅助或新辅助情况下接受铂并且在所述铂治疗完成的12个月内未进展的受试者。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述未经铂治疗的受试者是在局部晚期或转移情况下先前未接受含铂或其他化学疗法的受试者。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者具有一个或多个选自由以下组成的组的条件：2分的ECOG体能状态、肾功能受损，和不低于2级的听力损失。6.如权利要求5所述的方法，其中所述肾功能受损是由小于60mL/min的肌酐清除率(CrCl)确定。7.如权利要求5所述的方法，其中所述肾功能受损是由小于60但不小于30mL/min的CrCl确定。8.如权利要求5所述的方法，其中所述肾功能受损是由小于30但不小于15mL/min的CrCl确定。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者的癌症在最近疗法期间或之后已进展或复发。10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述顺铂不适合受试者的癌症在CPI疗法期间或之后已进展或复发。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者在下泌尿道中具有原发肿瘤位点。12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者在上尿路中具有原发肿瘤位点。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者具有内脏转移。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者具有肝脏转移。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少1的Bellmunt风险因子。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个选自由以下组成的组的条件：(i)绝对嗜中性粒细胞计数不低于1.0
×
109/L，(ii)血小板计数不低于100
×
109/L，(iii)血红蛋白不低于9g/dL，(iv)血清胆红素不超过1.5倍正常上限(ULN)或对于患有吉尔伯特病的患者不超过3倍ULN；
(v)CrCl不低于30mL/min，和(vi)丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶不超过3倍ULN。17.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者具有权利要求16所述的条件(i)至(vi)的全部。18.如权利要求6至8、16和17中任一项所述的方法，其中所述CrCl是通过24小时尿液收集来测量或通过Cockcroft
‑
Gault标准来估计。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者具有不超过2级的感觉或运动神经病变。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有活动性中枢神经系统转移。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有不可控的糖尿病。22.如权利要求21所述的方法，其中所述不可控的糖尿病是由血红蛋白A1c(HbA1c)不低于8％或HbA1c在7％与8％之间与不另说明的相关糖尿病症状确定。23.如权利要求22所述的方法，其中所述相关糖尿病症状包含以下或由以下组成：多尿、烦渴、或多尿和烦渴两者。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有局部晚期或转移性尿道上皮癌。25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有局部晚期或转移性膀胱癌。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述CPI疗法为程序性死亡受体
‑
1(PD
‑
1)抑制剂疗法。27.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述CPI疗法为程序性死亡配体1(PD
‑
L1)抑制剂疗法。28.如权利要求26所述的方法，其中PD
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1抑制剂为纳武单抗或帕博利珠单抗。29.如权利要求27所述的方法，其中PD
‑
L1抑制剂选自由阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗组成的组。30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含含有以SEQ ID NO:22所示的重链可变区的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR；和轻链可变区，所述轻链可变区包含含有以SEQ ID NO:23所示的轻链可变区的CDR的氨基酸序列的CDR。31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：含有氨基酸序列SEQ ID NO:9的CDR
‑
H1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:10的CDR
‑
H2、含有氨基酸序列SEQ ID NO:11的CDR
‑
H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR
‑
L1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR
‑
L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR
‑
L3，或其中所述抗体或其抗原结合片段包含：含有氨基酸序列SEQ ID NO:16的CDR
‑
H1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR
‑
H2、含有氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR
‑
H3；含有氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR
‑
L1、含有氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR
‑
L2，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR
‑
L3。32.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：由
氨基酸序列SEQ ID NO:9组成的CDR
‑
H1、由氨基酸序列SEQ ID NO:10组成的CDR
‑
H2、由氨基酸序列SEQ ID NO:11组成的CDR
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H3；由氨基酸序列SEQ ID NO:12组成的CDR
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L1、由氨基酸序列SEQ ID NO:13组成的CDR
‑
L2，和由氨基酸序列SEQ ID NO:14组成的CDR
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L3，或其中所述抗体或其抗原结合片段包含：由氨基酸序列SEQ ID NO:16组成的CDR
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H1、由氨基酸序列SEQ ID NO:17组成的CDR
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H2、由氨基酸序列SEQ ID NO:18组成的CDR
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H3；由氨基酸序列SEQ ID NO:19组成的CDR
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L1、由氨基酸序列SEQ ID NO:20组成的CDR
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L2，和由氨基酸序列SEQ ID NO:21组成的CDR
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L3。33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:22的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:23的轻链可变区。34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:7的第20个氨基酸(谷氨酸)至第466个氨基酸(赖氨酸)范围内的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:8的第23个氨基酸(天冬氨酸)至第236个氨基酸(半胱氨酸)范围内的氨基酸序列。35.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述抗原结合片段为Fab、F(ab')2、Fv或scFv。36.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述抗体为完全人类抗体。37.如权利要求1至34和36中任一项所述的方法，其中所述抗体为IgG1并且轻链为κ轻链。38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是重组产生的。39.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段经由接头与MMAE的每个单元偶联。40.如权利要求39所述的方法，其中所述接头为酶可裂解接头，并且其中所述接头与所述抗体或其抗原结合片段的硫原子形成键。41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述接头具有式：
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Aa
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Ww
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Yy
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；其中
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A
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为延伸子单元，a为0或1；
‑
W
‑
为氨基酸单元，w为0至12范围内的整数；并且
‑
Y...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊莱娜，
申请(专利权)人：思进公司，
类型：发明
国别省市：