吲哚酰胺配体在碳氮偶联反应中的应用制造技术

本发明专利技术涉及吲哚酰胺配体在C

【技术实现步骤摘要】
吲哚酰胺配体在碳氮偶联反应中的应用


[0001]本专利技术涉及吲哚酰胺配体在C
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N键偶联反应的应用，用于制备芳杂氮杂环类化合物。

技术介绍

[0002]C
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N键构建反应对含氮化合物的合成具有深远的影响，使用芳基卤化物制备的含氮化合物在工业上被广泛应用于医药、农药中间体的合成中，例如抗慢性髓细胞性白血病药物Imatinib、抗帕金森药物Piribedil、抗基底细胞癌药物Sonidegib、抗炎药Mornifiumate等；目前许多C
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N偶联反应采用钯配合物作为催化剂。但钯催化剂参与的反应条件常常较为苛刻，对水，氧气要求较高；同时钯催化剂价格昂贵且具有较大的重金属毒性。亚铜催化剂由于其低毒和廉价的特点，在C
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N键构建中受到极大的关注，早在20世纪初，Ullmann便报道了使用化学计量铜盐催化芳基卤化物和胺在高温(200℃以上)条件下制备芳胺化合物的Ullmann反应。但因传统的Ullmann反应需要在苛刻的反应条件下才能够进行，比如当量或者过量的铜或者铜盐，高温，强碱，以及较长的反应时间等等，而且往往收率不高。
[0003]目前大部分的芳杂环氯代物因其碳卤键较大的惰性，在较低温度下往往难以被金属插入活化，所以芳杂环氯代物参与的C
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N键偶联需要在高温下完成反应[(a)Chem.Commun.2011,47,12358.(b)Chem.Sci.2013,4,916.(c)Angew.Chem.2017,129,10705.(d)J.Am.Chem.Soc.2018,140,4721.(e)J.Org.Chem.2018,83,9144]，为解决这一难点，近年来，Buchwald，Hartwig和马大为等分别对Ullmann反应的改建做出了开创性的工作，通过使用合适的配体、碱、溶剂等，使该反应可以在较温和的条件下进行，同时还拓展了该反应的适用范围及官能团兼容性，使得该反应成为C
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N键构筑的重要方法。其中通过酰胺类双齿配体与亚铜催化剂配位可以高效催化卤代物和胺类化合物C
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N偶联制备含氮类化合物，为工业化生产提供高效手段。
[0004]
技术实现思路

[0005]吲哚酰胺类配体在碳氮偶联反应中的应用研究尚比较少，或缺乏突破性的研究成果。
[0006]为实现上述技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种吲哚酰胺类配体及其在碳氮偶联反应中的应用。本专利技术提供的一种吲哚酰胺配体参与的制备芳杂氮杂环类化合物的方法。由氯代芳杂环化合物和氮杂环类化合物反应制备，其反应式如下：
[0008][0009]其中：X为碳原子、氧原子、硫原子和氮原子。
[0010]R4为烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。
[0011]R5为烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素、烷氧基等。
[0012]R6为氢、烷基、叔丁氧羰基。
[0013]R7为烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。
[0014]其中，较优选的，上述反应为：
[0015][0016]本专利技术上述碳氮偶联反应在吲哚酰胺类配体的参与下反应。反应中还需要加入亚铜催化剂如亚酮盐类化合物。
[0017]所述亚酮盐类化合物可以为卤化亚酮或氧化亚酮等；所述卤化亚酮可以为溴化亚酮、碘化亚酮等。
[0018]进一步碳氮偶联反应的具体详细工艺可以为：将亚铜催化剂、配体、缚酸剂和有机溶剂加入到反应瓶中，氮气置换三次后，室温下搅拌1小时后，将氯代芳杂环化合物和氮杂环类化合物加入到反应体系中，将反应升至60～150℃下反应1～48h，TLC监测反应结束，将反应液倒入水中后，乙酸乙酯萃取2～3次得有机相，有机相减压浓缩后，乙酸乙酯：正庚烷＝1：2～10柱层析分离、浓缩干燥后得到芳杂氮杂类化合物。
[0019]其中，所述氯代芳杂环化合物：氮杂环类化合物：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：1～10：0.01～0.5：0.01～0.5：1～20。
[0020]较优选地，氯代芳杂环化合物：氮杂环类化合物：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：1～5：0.01～0.2：0.01～0.2：1～10。
[0021]进一步，反应所述有机溶剂选自DMF、DMSO、1,4
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二氧六环或甲苯。
[0022]进一步，反应所述有机溶剂体积分数为5％～15％。
[0023]进一步，亚铜催化剂优选为溴化亚铜，碘化亚铜，氧化亚铜；
[0024]进一步，反应所述温度优选为80～120℃。
[0025]进一步，反应所述缚酸剂为无机碱。
[0026]再进一步，反应所述缚酸剂优选为磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠。
[0027]进一步，所述反应液的后处理方法为：将反应液倒入水中后，乙酸乙酯萃取2～3次得有机相，有机相减压浓缩后，乙酸乙酯：正庚烷＝1：2～10柱层析分离、浓缩干燥后制备得到芳杂氮杂环类化合物。
[0028]上述吲哚酰胺类配体按照如下合成方法制备：
[0029]步骤1：吲哚化合物和羟胺
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O
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磺酸反应制备得到中间体吲哚伯胺类化合物；
[0030]步骤2：中间体吲哚伯胺类化合物与草酰氯经缩合反应制备得到吲哚酰胺类化合物。
[0031]反应式如下：
[0032][0033]其中：R1为H、甲基或卤素；R2为烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素等。
[0034]反应具体工艺为：步骤1中所述的吲哚化合物溶于有机溶剂后，在0℃下分批加入缚酸剂后，加入羟胺
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O
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磺酸在0～5℃下反应10～30min后，20～30℃下反应1～48h，反应液倒入冰水后，使用乙酸乙酯萃取得到有机相，以乙酸乙酯/正庚烷＝1：1～4，柱层析分离，脱去有机溶剂后干燥得到吲哚伯胺类化合物，所述吲哚化合物、羟胺
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O
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磺酸和缚酸剂物质的量之比为1.0：1.1～3.5：5～20。
[0035]更进一步，步骤1中，吲哚化合物、羟胺
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O
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磺酸和缚酸剂物质的量之比优选为1.0：1.1～2.5：5～15。
[0036]进一步，步骤1中所述的有机溶剂体积分数为10％～50％。
[0037]再进一步，步骤1中，所述的有机溶剂选自DMF、DMSO、1,4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芳杂氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，由氯代芳杂环化合物和氮杂环类化合物反应制备，在吲哚酰胺配体参与及亚铜催化剂作用下进行，其中，吲哚酰胺配体的结构式为：亚铜催化剂为亚铜盐类化合物；R1为H、甲基或卤素；R2为烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素，X为碳原子、氧原子、硫原子和氮原子,R4为烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。R5为烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素、烷氧基,R6为氢、烷基、叔丁氧羰基,R7为烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应为：其中，吲哚酰胺配体为：亚铜催化剂为溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应中加入缚酸剂。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1,2或3所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈彬，封凯祥，严普查，徐庭华，李原强，
申请(专利权)人：瑞博杭州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：