GLP-1/GLP-2双重激动剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含特定防腐剂的药物组合物。本发明专利技术涉及包含特定防腐剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP
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1/GLP
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2双重激动剂的药物组合物


[0001]本专利技术涉及包含特定防腐剂的药物组合物。根据本专利技术的药物组合物特别稳定，并且具有有利的保质期。

技术介绍

[0002]肽是制药工业的重要部分。尽管活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)的生产取得了巨大进步，但基于肽的药物产品的生产仍是重大挑战。与肽制剂开发相关的挑战经常被忽略或忽视。
[0003]一般而言，肽被定义为少于50个氨基残基的多肽并且通常缺乏有组织的三级或球状结构。一些肽的确采用了二级结构，尽管这通常是有限的，例如单圈的α
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螺旋。虽然其更小的尺寸使其比更大的蛋白质更容易递送穿过生物屏障，但其制备可能是有困难的。
[0004]涉及肽的一些制剂挑战特别地包括：化学不稳定性；采用多种构象异构体；其自缔合倾向；以及复杂的物理不稳定性，例如凝胶形成、淀粉样蛋白形成和/或沉淀。
[0005]最常见的挑战是肽和蛋白质的化学降解，通过降解机制例如异构化、外消旋化、水解、脱酰胺和氧化发生。给定肽的氨基酸序列限定了其受脱酰胺和/或氧化反应影响的程度。特定残基(例如Met残基)的氧化速率与溶剂暴露程度相关。由于肽不具有可掩蔽反应性基团的球状结构，因此肽中几乎所有残基的侧链均是完全溶剂暴露的，以允许最大限度地与活性氧物质接触。脱酰胺涉及氨基酸残基(例如Asn和Gln)的酰胺侧链的水解。此外，与更复杂的蛋白质相比，高度的肽链灵活性导致高脱酰胺率。然而，重要的是注意脱酰胺之后氨基酸的性质，例如Asn之后氨基酸的性质也影响脱酰胺率。缺乏空间位阻(steric bulk)和与Asn侧链形成氢键的能力的肽甚至还可加速反应。通常，Asn
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Gly、Asn
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Ala、Asn
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Ser和Asn
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Asp氨基酸组合展示出科学家必须考虑和测试以确保稳定的药物组合物的反应速率。对包括脱酰胺在内的水解反应的最大控制是由稳定并且可靠的pH和缓冲体系实现的。然而，这样的稳定并且可靠的pH和缓冲体系将受添加至组合物中的另外的赋形剂的影响。
[0006]将赋形剂添加至药物组合物以增强或维持活性成分的溶解性(增溶剂)和/或稳定性(缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、冷冻保护剂和冻干保护剂)。赋形剂在肠胃外制剂中在许多情况下是重要的，以确保安全性(抗微生物防腐剂)、使注射之后的疼痛和刺激最小化(张力剂)、以及控制或延长药物递送(聚合物)。这些均是赋形剂与药物产品之间积极或协同相互作用的一些实例。然而，添加至组合物的任何赋形剂均有潜力产生负面作用，例如丧失肽溶解性、活性和/或化学/物理稳定性，提高自聚集或原纤化，这继而可使药物产品的施用不安全。
[0007]可将防腐剂添加至药物组合物以杀灭可能引入到组合物中的微生物污染物，例如当使用多个等分试样或从容纳多剂量药物的容器中取出时。药物组合物可以在不存在防腐剂的无菌条件下密封和储存，但是当使用容纳组合物的容器时，任何意外引入的微生物均可使内容物不适合用于进一步的医学用途。因此，有效保存药物内容物非常重要，尤其是当组合物大量储存以用于数次施用时。如果使用容纳大量未经防腐的药物组合物的容器，则
缺乏防腐剂可能意味着大多数内容物被浪费。防腐剂有利地使药物组合物能够在低温下(例如在约5℃下冷藏)储存，例如储存数月或数年，或者在更高温度下(例如室温)储存更短的时间，例如数天或数周，甚至在使用部分组合物之后也是如此。
[0008]然而，尽管使用防腐剂具有优点，但在药物组合物中包含防腐剂可能是有问题的，因为防腐剂可能与组合物的其他组分，特别是活性组分不利地相互作用。这样的相互作用可导致药物组合物的防腐作用降低，或药效降低或药效完全缺乏。例如，防腐剂可能导致活性物质的化学不稳定性。在肽具有活性的情况下，防腐剂可参与降解反应或促进降解反应，例如肽的异构化、外消旋化、水解、脱酰胺、或氧化，从而导致肽丧失药理活性。作为补充或替代，防腐剂可能对活性肽的物理稳定性有害，增强肽聚集成非活性共价寡聚体和/或导致肽从溶液中沉淀出来。这样的物理稳定性的丧失不仅降低了肽的药物效力，而且如果通过注射递送组合物，则颗粒物质的形成具有实际和安全意义。
[0009]鉴于肽的巨大序列多样性，以及因此的不同化学结构，给定物质是否将用作特定治疗性肽组合物的有效防腐剂而不以上述方式负面地影响肽是内在不可预测的。
[0010]本专利技术涉及包含WO2018104561(例如WO2018104561的化合物18)中公开的选定肽的药物组合物，其详细描述了所述化合物及其用途。
[0011]专利技术概述
[0012]本申请提供了包含在缓冲剂中的一种或更多种的GLP
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1/GLP
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2双重激动剂和一种或更多种防腐剂的组合物。在一些方面中，所述组合物是适合于施用于人对象的等张肠胃外药物组合物。
[0013]GLP
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1/GLP
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2双重激动剂是肽。已鉴定出可用于包含特定GLP
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1/GLP
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2双重激动剂肽和特定缓冲剂的组合物中的特定防腐剂，而基本上不影响肽的化学或物理稳定性。出人意料地发现，特定的防腐剂在tris缓冲剂中对肽的化学稳定性和寡聚化影响很小至没有影响。
[0014]因此，本专利技术的组合物受益于与防腐剂相关的优点，即防止或降低了微生物污染。
[0015]特别有利的是，本专利技术组合物中的防腐剂作用允许以多剂量施用设置提供组合物。本专利技术的组合物可以在用于在延长的时期内以间隔施用连续治疗剂量的组合物的装置中提供。在此期间，防腐剂作用可防止组合物中微生物的生长，同时保持肽的化学和物理稳定性。其实际益处是，仅需要装载装置一次，而无需为每次施用准备新剂量。
[0016]在一个方面中，根据本专利技术的药物组合物用于或适合于在多剂量装置中施用。
[0017]在一些方面中，本专利技术提供了组合物，其包含：
[0018](a)一种或更多种包含以下通式A的GLP
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1/GLP
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2双重激动剂：
[0019]H[AiblEG
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X5
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F
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X7
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SELATlLD
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[Ψ]‑
QAARDFIAWLl
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X28
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HKITD(A),
[0020]其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，并且X5和X7中至少一者是T，
[0021]其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与GLP
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1/GLP
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2双重激动剂缀合，并且
[0022]其中所述白蛋白结合部分是[K([17
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羧基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其包含：(a)一种或更多种包含以下通式A的GLP
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1/GLP
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2双重激动剂：H[Aib]EG
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X5
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F
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X7
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SELATILD
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[Ψ]
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QAARDFIAVVLI
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X28
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HKITD(A)，其中X5是T或S；X7是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，并且X5和X7中至少一者是T，其中[ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中白蛋白结合部分在此处与所述GLP
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1/GLP
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2双重激动剂缀合，并且其中所述白蛋白结合部分是[K([17
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羧基
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十七烷酰基]
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isoGlu)]；(b)一种或更多种防腐剂，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚和/或苯酚，或者是间甲酚和/或苯酚；以及(c)tris缓冲剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是等张肠胃外药物组合物。3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂包含间甲酚或者是间甲酚，优选地其中所述间甲酚以约1.15mg/mL至约5.15mg/mL的浓度存在，更优选地其中所述间甲酚以约3.15mg/mL的浓度存在。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一种或更多种防腐剂包含苯酚或者是苯酚，优选地其中所述苯酚以约2.5mg/mL至约8.5mg/mL的浓度存在，更优选地其中所述苯酚以约5.5mg/mL的浓度存在。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述tris缓冲剂以约5mM至约50mM的浓度存在，优选地其中所述tris缓冲剂以约20mM的浓度存在。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约pH 6.0至约pH 8.5，优选pH为约pH 6.5至约pH 8.5，优选pH为约pH 7.0至约pH 8.0，更优选pH为约pH 8.0。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一种或更多种的GLP
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1/GLP
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2双重激动剂具有通式B：H[Aib]EG
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X5
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FT
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SELATILD
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[Ψ]
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QAARDFIAWLI
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X28
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HKITD(B)，其中X5是T或S；X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，并且其中[Ψ]表示L或D赖氨酸残基，其中所述白蛋白结合部分在此处与所述GLP
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【专利技术属性】
技术研发人员：杰斯珀，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
类型：发明
国别省市：