局部给药的凝胶组合物制造技术

本发明专利技术公开了用于局部给药的包含药理学活性剂的药物凝胶组合物，及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术针对用于局部给药的凝胶组合物，以及其制备和给药方法。 该凝胶组合物包含凝胶化促进剂，其至少能部分溶解活性成分并且在 其中胶凝了聚合成分。
技术介绍
常规的半固体局部制剂包含单相体系或两相乳化体系。在此使用 的术语"半固体"被理解为指组合物本身的流变性质，如此组合物就 能在外加力下流动但是在应用到任何可到达的体表后仍保持在原位。单相半固体体系可以是疏水性软骨或亲水性凝胶。两相半固体体 系是乳剂，其中连续相可以是疏水的，如在油包水乳剂中，或是亲水 的，如在水包油乳剂中。对这类制剂的药理学活性成分来说，优选这 样的成分，其基本上在制剂的溶液中而不在混悬液中，这是因为药理 学活性成分在溶液中有更好的释放速率。对水溶性相对较低的药理学活性成分来说，例如在水性制剂中有小于总载药量25%的药物是可溶 解的，期望疏水性制剂或具有疏水相的制剂。因此，水溶性低的药理 学活性成分可以被溶解在疏水性软骨或两相乳剂体系中，在两相乳剂 体系中，其主要在油相的溶液里。常规软骨和油包水疏水制剂遭遇的问题是，它们是油腻的和/或 非常难以施用，这归咎于主要的疏水性油或蜡成分。如果施用到皮肤 上，这种制剂会弄脏衣服并且优选仅在非常千燥的皮肤条件下才使用。水包油制剂，有时在本领域中指"消散"乳骨，克服了油腻和弄 脏衣服的问题。然而，水溶性较低的药理学活性成分却溶解在这种制 剂的内部油性乳相中。因此，它们必须分配跨越外部水(连续)相到 达其作用点。这可能限制了这种制剂中药理学活性成分的释放和随后的局部生物利用度。常规的凝胶组合物克服了很多前述的问题。在此所用的术语"凝 胶"被理解为是被液体渗透的颗粒的半固体基质，其中结构相关的基 质包含高比例的液体，通常是水。这种凝胶含有一个单相。当液相是 水，或基本上是水时，低水溶性的药理学活性成分将基本上存在于混 悬液中，由此释放和随后的生物利用度就可能被限制。已知的局部给药药物凝胶组合物通常包含聚合物，例如，改性纤 维素醚，天然胶或聚合物，其中聚合物包含侧基羧酸基团，或其酯， 或是具有侧基二羧酸酐，或其混合物。水性体系中的羧酸聚合物通常是从开始的约2. 5到3. 5的pH被中和到4. 0或更高的pH，以便实现 凝胶化。常规的中和剂包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、精氨酸、 氨甲基丙醇、四羟丙基乙二胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、PEG-15ct-组丝古柯碱、二异丙醇胺或三异丙醇胺。然而，所有的聚合物凝胶组 合物，其示例如上所述，将要求存在增溶剂以充分溶解低水溶性的药 理学活性成分。出于这个原因，已知的局部给药药物凝胶组合物可以 通常包含含醇成分，乙醇，作为增溶剂。这也可能在某些临床条件下 例如皮肤干燥时存在困难。更具体的是，已知的外用皮肤药物凝胶组合物包含 Estrogel (Solvay， US)和Sandrena (0rga,， Netherlands)。 Estroge^是包含0, 06%雌二醇的水乙醇(hydro-ethanolic )凝胶； 赋形剂是乙醇、卡波姆934和三乙醇胺，剩余是纯水。Sandrena⑧是另 一个包含0. 1%雌二醇的水醇凝胶；其赋形剂是卡波姆934、氢氧化钠、 丙二醇、乙醇和水。很明显，这些药物凝胶组合物的基质是水和乙醇 的混合物。乙醇意在提高雌激素在凝胶中的溶解度并有助于吸收到角 质层中。Nitto Denko Corp.和Teikoku Hormone Mfg. Co,的EP-B-435200 涉及包含雌激素的皮肤外用凝胶。该凝胶是使用例如钛或铝螯合物进 行共价交联的。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便 溶解雌激素并使聚合物凝胶化。Laboratoire Innothera的EP-B-813412涉及包含雌二醇的含有 聚合物的阴道凝胶，其中聚合物已经被常规的中和剂中和成凝胶。其 没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并在无 水或基本上无水的环境下将聚合物凝胶化。Hexal AG的DE-A- 199 45 522涉及局部给药的组合物。该组合 物是含有聚合物作为增稠剂的水包油乳剂。该组合物被DE-A- 199 45 522错误地记载为是凝胶。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进 行选择以便溶解雌激素并使聚合物凝胶化。因此，非常期望得到没有常规半固体局部组合物缺陷的局部给药 的药物凝胶组合物。
技术实现思路
本专利技术针对于局部给药的药物凝胶组合物，其包含(a)至少一种 药理学活性剂，其量为组合物重量的约0. 00001%到约10%; (b)至少 一种氢键键合凝胶化聚合物；和(c)至少一种凝胶化促进剂，其量为 有效使至少部分溶解药理学活性剂并使聚合物凝胶化，其中至少部分 药理学活性剂在15*€下是溶解在组合物中的。令人期望的是由一个或 多个适宜的氢键键合凝胶化聚合物形成凝胶，以便提高产品中药物的 释放速率并得到更好的可水洗产品，其中聚合物在至少一种凝胶化促 进剂的存在下能提高粘度，凝胶化促进剂能促进凝胶化并至少部分溶 解至少一种药理学活性剂。在优选的实施方案中，氢键键合凝胶聚合 物以以下量存在，其足以形成在20匸下粘度为约25 Pa . s到约1000 Pa . s的凝胶。在另一个优选的实施方案中，至少25%,更优选至少 50%，最优选至少75%的药理学活性剂在15t:下是溶解的。在本专利技术 特定的实施方案中，至少一种药理学活性剂选自在以下化妆、治疗和 预防方面具有化妆、治疗或预防学活性的药剂妇科、尿路疾病、感 染控制、炎性病症、中枢神经系统疾病和皮肤疾病。在特定的实施方 案中，至少一种氢键键合凝胶化聚合物是均聚物、共聚物或互聚物， 其具有侧基羧酸基团、具有侧基二羧酸酐、或是都有(或其中任意的酯)。在特定的实施方案中，至少一种凝胶化促进剂是至少一种多元 醇、至少一种聚二醇、或者其组合。在特定的实施方案中，凝胶化促 进剂包含凝胶化促进剂的含水溶液。本专利技术进一步针对制备局部给药的药物凝胶组合物的方法，其包含将至少一种含量为组合物重量的约0. 00001%到约10%的药理学活性剂、至少一种氢键键合凝胶化聚合物、和至少一种凝胶化促进剂或 其含水溶液混合的步骤，以便形成药物凝胶组合物，其中凝胶化促进 剂的量为使至少部分药理学活性剂溶解并使聚合物凝胶化的有效量，其中至少部分药理学活性剂在15"C下是溶解在组合物中的。在优选的 实施方案中，混合包含(a)至少部分地将药理学活性剂溶解在凝胶 化促进剂(或凝胶化促进剂的含水溶液)中以形成至少部分溶解的药 理学活性剂制剂；和(b )将至少部分溶解的药理学活性剂制剂和氢键 鍵合凝胶化聚合物组合以形成药物凝胶组合物。本专利技术还针对于根据本专利技术的方法形成的药物凝胶组合物以及给 予本专利技术药物凝胶组合物的方法。具体实施方式在此使用的术语"局部给药"指的是给到任何人或动物种属、优 选人种的任何可以到达的体表，例如皮肤或粘膜上皮如鼻或直肠上皮。 在本专利技术特定的实施方案中，"局部"指外用到皮肤表面。在此使用的"药理学活性剂，，或"药剂"或"药物"或"活性剂" 或"活性成分，，等指的是，能抵抗或治疗人或动物体疾病或化妆状态 的任何药剂，或其前药。这种药理学活性剂可以是有机或无机物并且 可以具有预防或治疗活性。任选地或另外地，这本文档来自技高网...

【技术保护点】
局部给药的药物凝胶组合物，其包含：　　　　（ａ）至少一种药理学活性剂，其量为组合物重量的约０．００００１％到约１０％；　　　　（ｂ）至少一种氢键键合凝胶化聚合物；和　　　　（ｃ）至少一种凝胶化促进剂，其量为有效使聚合物凝胶化并使至少部分药理学活性剂溶解，其中至少部分药理学活性剂在１５℃下溶解在所述组合物中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D伍尔夫森，J麦基尔罗伊，
申请(专利权)人：沃纳奇尔科特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]