受体酪氨酸激酶FGFR1的抗疱疹病毒作用及其应用制造技术

本文提供了受体酪氨酸激酶FGFR1的抗疱疹病毒作用及其应用。本文具体涉及FGFR1、FGFR1编码序列、其活性片段和/或促进剂在制备用于预防和/或治疗对象中与疱疹病毒感染相关的疾病和/或病症的产品中的用途、相关的产品以及方法。本发明专利技术可用于预防和抑制疱疹病毒感染，提高干扰素抗病毒感染的疗效，具有广泛的应用前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
受体酪氨酸激酶FGFR1的抗疱疹病毒作用及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药和生物治疗技术。具体而言，本专利技术涉及受体酪氨酸激酶FGFR1(即成纤维细胞生长因子受体1，Fibroblast Growth Factor Receptor 1)在预防和/或治疗与疱疹病毒感染相关的疾病或病症、控制疱疹病毒感染导致损伤中的效应、作用机制、实施方法和用途。

技术介绍

[0002]感染，尤其是病毒感染是一种危害极大的临床常见疾病。疱疹病毒(herpes virus)，是一类有包膜、基因组为双链DNA的病毒，其感染宿主广泛，主要侵害皮肤、黏膜以及神经组织，并有潜伏感染的趋向，严重影响着人及其他动物的健康。
[0003]疱疹病毒分为α疱疹病毒、β疱疹病毒、γ疱疹病毒以及其他疱疹病毒。其中有代表性的α疱疹病毒包括能够感染人类多种病毒，例如单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus type 1/2，HSV
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1/2)、水痘带状疱疹病毒(Varicella
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zoster virus，VZV)以及感染动物的伪狂犬病病毒(Pseudorabies virus，PRV)、鸡马立克氏病病毒(Marek
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s disease virus，MDV)等。β疱疹病毒主要有人类的巨细胞病毒(Human cytomegalovirus，HCMV)。γ疱疹病毒(如EB病毒)，感染的靶细胞是淋巴样细胞，可引起淋巴增生。
[0004]目前发现的能感染人的疱疹病毒有8种，包括：单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus
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1，HSV
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1)、单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus
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2，HSV
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2)、水痘
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带状疱疹病毒(varicella zoster virus，VZV)、EB病毒(Epstein
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Barr virus，EBV)、人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)、人类疱疹病毒6型(HHV
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6)、人类疱疹病毒7型(HHV
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7)和卡波济肉瘤相关病毒(Kaposi'ssarcoma
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associated herpesvirus，KSHV)。这些病毒可导致人类或其他脊椎动物的多种疾病，例如单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)可引起龈口炎(gingivostomatitis)、角膜结膜炎(keratoconjunctivitis)、脑炎(encephalitis)以及生殖系统感染和新生儿的感染。
[0005]疱疹病毒在遗传和结构上是最为复杂的病毒之一，其直径超过200纳米，具有带有糖蛋白的囊膜、蛋白层(Tegument)、带有基因组进出口通道(Portal)的正二十面体层以及双链DNA基因组的四层结构。疱疹病毒在感染和致病性上也与其他病毒具有较大的差异，例如其有感染活跃期和感染潜伏期，期间病毒可呈现不同的复制状态。
[0006]然而，由于疱疹病毒的复杂性和特殊性，本领域中对于疱疹病毒及其感染机制尚缺乏明确的研究，也尚无针对疱疹病毒的有效药物，由此，本领域中迫切需要对疱疹病毒的防治机制进行更深入的研究，并寻找到可有效抗此类病毒的药物。
[0007]单纯疱疹病毒在侵入宿主细胞之后，其暴露的DNA结构被胞浆中的DNA病毒识别蛋白环状GMP
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AMP合成酶(cyclic GMP
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AMP synthase，cGAS)所识别，激活其合成酶活性，继而以ATP和GTP为底物合成环状GMP
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AMP(cGAMP)。cGAMP作为第二信使被内质网上的接头蛋白STING识别，后者同时向核周迁移进而激活IRF3，诱导干扰素产生，启动干扰素介导的一系列抗病毒免疫应答(Ablasser A.等，Science.2019；3636431(6431),eaat8657)。
[0008]干扰素(interferon，IFN)是一类具有强大抗病毒功能的细胞因子家族的总称。1957年，Alick Isaacs和Jean Lindenmann教授在研究流感病毒感染鸡胚的过程中发现了一种成分，这种成分能显著地阻止流感病毒的增殖，他们将这种成分命名为干扰素(Isaacs，A.等，Proc R Soc Lond B Biol Sci.1957；927:258
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267)。此后，干扰素家族的细胞因子被陆续发现具有十分广谱且有效的抗病毒效应。目前，干扰素已被广泛应用于临床上防御病毒感染及治疗病毒感染引起的各种疾病。
[0009]干扰素家族主要分为三个亚家族：即I型干扰素(IFN
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I)、II型干扰素(IFN
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II)以及III型干扰素(IFN
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III)。I型干扰素是其中种类最多、功能最全的细胞因子亚家族，包含13种IFNα亚型、IFNβ、IFNε、IFNτ、IFNκ、IFNω、IFNδ和IFNζ等。目前研究发现，I型干扰素不仅具有强大的抗疱疹病毒功能，还具有抗细菌感染、调节免疫应答及抗肿瘤进展等多种功能。II型干扰素仅含有一种基因编码的细胞因子产物——IFNγ，它主要由T细胞核自然杀伤性细胞(NK细胞)产生，具有很强的细胞毒性，起细胞杀伤作用。III型干扰素主要包括IFNλ1、IFNλ2和IFNλ3等，它们分别被称作白细胞介素(interleukin，IL)
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29、IL
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28A和IL
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28B。III型干扰素和I型干扰素具有相似的抗病毒功能，但是其抗病毒的活性受到一定程度的限制。其原因为：III型干扰素的识别受体IL
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28R仅在表皮细胞中有表达，多数免疫细胞中均不表达III型干扰素的受体(Pestka，S.等，Immunol.Rev.2004；202,8
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32；Schoenborn，J.R.等，Adv.Immunol.2007；96,41
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101；O
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Brien，T.R.等，J.Interferon Cytokine Res.2014；34,829
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838)。
[0010]当机体产生大量的IFN
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I后，IFN
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I便以自分泌或旁分泌的方式作用于自身或临近细胞，与细胞表面受体IFNAR1和IFNAR2结合激活细胞内信号通路。识别了IFN
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I的受体IFNAR1和IFNAR2分别磷酸化激活其下游底物Janus激酶1(Janus kinase 1，JAK1)和非受体酪氨酸激酶(non
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receptor tyrosine kinase 2，TYK2)。活化的JAK1和TYK2进一步催化下游的信号转本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.FGFR1、FGFR1编码序列、其活性片段和/或促进剂在制备用于预防和/或治疗对象中与疱疹病毒感染相关的疾病和/或病症的产品中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述FGFR1或其活性片段选自：(a)具有SEQ ID NO:2或4所示氨基酸序列的蛋白质或多肽；或(b)与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列至少80％同源，且具有抑制疱疹病毒感染活性的蛋白质或多肽；或(c)(a)或(b)的氨基酸序列中经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸、且具有抑制疱疹病毒感染活性的由(a)或(b)衍生的蛋白质或多肽；所述FGFR1编码序列或其活性片段选自：(i)具有SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:1的第744
‑
3212位、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:3的第727
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3195位所示序列的核苷酸分子；或(ii)在严格条件下与(i)限定的核苷酸分子杂交的分子；或(iii)(i)或(ii)的核苷酸序列中经过取代、缺失或添加一个或几个核苷酸、且编码具有抑制疱疹病毒感染的蛋白质或多肽的分子；FGFR1或FGFR1编码序列的所述促进剂选自：FGFR1或FGFR1编码序列的过表达载体、外源性FGFR1、FGFR1或FGFR1编码序列的裸DNA、FGFR1或FGFR1编码序列的脂质体包裹DNA、FGFR1蛋白。3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述疱疹病毒为选自下组中的一种或多种：单纯疱疹病毒(HSV，例如1型单纯性疱疹病毒或2型单纯性疱疹病毒)、水痘
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带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、人类巨细胞病毒(HCMV)、人类疱疹病毒6型(HHV
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6)、人类疱疹病毒7型(HHV
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7)、卡波济肉瘤相关病毒(KSHV)、伪狂犬病病毒(PRV)、鸡马立克氏病病毒(MDV)。4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述与疱疹病毒感染相关的疾病和/或病症为选自下组中的一种或多种：龈口炎、疱疹性角膜结膜炎、疱疹性脑炎、生殖系统疱疹、新生儿疱疹、疱疹性痒疽、疱疹性直肠炎。5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述与疱疹病毒感染...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷书磊，徐胜，于益芝，李天亮，陶翊桀，李春震，赵立媛，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：