涂覆的医疗产品制造技术

本发明专利技术涉及一种用于涂覆医疗产品的悬浮液，其含有至少一种三

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涂覆的医疗产品


[0001]本专利技术涉及一种用于涂覆医疗产品的悬浮液，其包含至少一种三
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酰基甘油、至少一种微晶利莫司(Limus)活性物质和至少一种溶剂或溶剂混合物，所述至少一种三
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酰基甘油溶解在所述溶剂或溶剂混合物中，并且当存在所述至少一种三
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酰基甘油时，所述至少一种利莫司活性物质的微晶不溶解在所述溶剂或溶剂混合物中。本专利技术还涉及制备所述悬浮液的方法、涂覆医疗产品的方法以及用至少一种三
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酰基甘油和至少一种微晶利莫司活性物质涂覆的医疗产品。
[0002]专利技术背景
[0003]医疗产品用于承担身体中缺失的功能、支持身体自身的功能或在其帮助下局部转移活性物质。根据应用领域的不同，医疗产品与生物体短期或长期接触。接触时间可以从几秒到几十年。如果需要使用医疗产品，则必须控制伤口愈合期间发生的不可避免的炎症过程，以防止愈合过程中免疫系统的过度反应。
[0004]当用机械或热方法治疗血管收缩(狭窄)时，例如植入血管支架(支架)或球囊血管成形术时，在治疗后几周会作为常见并发症发生再狭窄(Restenose)。为了防止再狭窄，支架和导管球囊已经涂覆有活性物质，特别是抗再狭窄剂。过去，已经证明利莫司活性物质如雷帕霉素(西罗莫司)或紫杉烷如紫杉醇是成功的活性物质。利莫司活性物质可逆地与FKBP12结合并抑制细胞分裂，而紫杉烷如紫杉醇不可逆地与微管结合并同样抑制细胞分裂。
[0005]“药物洗脱支架”(DES)(活性物质释放支架)在现有技术中是已知的，其中除了血管扩张和对血管壁的相关损伤之外，还需要借助于合适的活性物质来控制相关部位的愈合。
[0006]不能永久保留在体内的医疗产品，如可生物降解的支架，在本领域中也是已知的。可生物降解的支架可以另外具有活性物质涂层以提供长期医疗产品的益处。然而，这种方法仍在开发中。
[0007]除了支架之外，活性物质释放导管，特别是球囊导管，在现有技术中也是已知的，其具有仅与生物体短时间接触的优点。
[0008]然而，不仅支架和导管可以涂覆有活性物质，涂覆其他医疗产品的要求自然地根据应用领域而不同。
[0009]对导管的活性物质释放涂层的要求特别高，因为特别是针对那些非常短期使用的医疗产品，尤其是在血管区域中，超过医疗产品的非常短停留时间的长期、剂量良好且尽可能定量地施用活性物质成了一种特殊的挑战，其中必须确保一方面活性物质不会在其到达靶部位的途中过早地冲走，或者例如在扩张期间破碎并且只有不确定或不足量的活性物质到达血管壁。另一方面,在冠状动脉“药物涂覆球囊”(DCB)(活性物质涂覆的球囊)作为短时间使用的医疗产品的情况下，最多90秒的非常有限的接触时间也必须足以使活性物质以预期剂量从球囊导管转移到血管壁上或转移到血管壁中。外周血管系统，例如在腿动脉中，允许约120秒或更长的较长接触时间，根据所治疗的血管，外周血管中的接触时间上限在表面
的股浅动脉Arteria femoralis superficialis(AFS)中最多为5分钟。
[0010]在现有技术中，已知导管球囊的一些活性物质涂层，通过在涂层中使用另外的助剂加速药物释放或增加涂层的稳定性来规避这些问题(参见WO2010/121840A2、WO2013/007653A1、WO2012/146681A1)。
[0011]特别是在涂覆有利莫司化合物的导管球囊的情况下，除了低活性物质转移之外，低功效的另一个原因是利莫司化合物在血管壁中的停留时间短。
[0012]从现有技术中已知，利莫司活性物质晶体表现出比无定形利莫司颗粒更慢的溶解行为。因此，与用具有无定形活性物质涂层的导管球囊治疗相比，用涂覆有结晶利莫司活性物质的导管球囊治疗一个月后，在血管壁中可以观察到更高的活性物质浓度(Clever等人，Circ.Cardiovasc.Interv.2016,9,1
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11；e003543)。
[0013]因此，期望具有结晶利莫司活性物质的涂层以确保利莫司活性物质在血管壁中的停留时间延长。然而，使用结晶球囊涂层具有栓塞的风险(WO2011/147408A2)，因此在现有技术中，无定形涂层仍然优选用于导管球囊。
[0014]通过球囊扩张将利莫司晶体应用于待治疗的组织具有以下优点：晶体充当活性物质贮库并延迟释放活性物质，而对于无定形活性物质，在扩张后立即释放。然而，已经表明用利莫司晶体直接涂覆或用含有晶体的纯利莫司活性物质悬浮液涂覆具有特别的缺点，即利莫司晶体不能充分粘附到医疗产品的表面。另一个问题是大于1
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5μm的颗粒的悬浮液倾向于快速沉淀，这随后使得由悬浮液均匀涂覆微晶利莫司活性物质更加困难。
[0015]用于导管球囊的具有结晶利莫司活性物质的活性物质涂层是现有技术中已知的，其试图避免这些问题。然而，用于用结晶利莫司化合物涂覆导管球囊的现有技术方法是昂贵且复杂的。
[0016]国际专利申请WO2013/022458A1公开了一种通过将过饱和溶液(悬浮液)老化数天将无定形的依维莫司(Everolimus)转化为其结晶形式的方法。这里，利用了结晶相比于无定型形式的溶解性更低的特点。
[0017]在现有技术中，主要提出利莫司晶体悬浮液，其中利莫司晶体的尺寸为小于1μm的纳米级。然而，这种尺寸的晶体具有不能充分确保利莫司活性物质在血管壁中所需的延长的停留时间的缺点。
[0018]国际专利申请WO2015/039969A1公开了一种用结晶利莫司活性物质涂覆球囊导管的方法。结晶利莫司活性物质预先制备并作为悬浮液施加到球囊导管上，或者通过晶种在球囊上诱导结晶。然而，表面上的结晶具有以下缺点：除了结晶之外，还发生沉淀过程，其导致尺寸为100
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300μm的无定形颗粒或附聚物，其不能被超声处理而分散。这种尺寸大于100μm的附聚物具有在扩张过程中导致扩张部位远端血管闭塞的危险，因此对患者可能造成相当大的危险。因此特别希望保持这种无定形颗粒或附聚物的数量尽可能低。
[0019]通过用由溶剂和利莫司活性物质组成的溶液涂覆导管球囊，以及通过将利莫司晶体溅射到球囊表面上，然后通过“溶剂粘合”和通过从利莫司活性物质在溶剂和非溶剂中的溶液中结晶溶解的利莫司活性物质来任选地增强粘附，不能获得具有利莫司晶体的导管球囊的足够强的、可重复的涂层，其在扩张时表现出足够的活性物质转移。
[0020]本专利技术的目的是提供涂层制剂和涂覆的医疗产品，其中涂层是柔性的，非常好地粘附到医疗产品表面，具有活性物质颗粒的最佳尺寸分布，并且即使在体内非常短的停留
时间内也尽可能定量地释放活性物质，随后该活性物质可以在长得多的时间段内从血管壁扩散到细胞中。
[0021]换句话说，本专利技术的目的是提供用于涂覆短期和长期使用的医疗产品的组合物，其以稳定但柔性的方式作为涂层粘附本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于涂覆医疗产品的悬浮液，所述医疗产品选自导管球囊、球囊导管、支架或插管，所述悬浮液含有：a)至少一种选自三辛酰甘油、三壬酰甘油、三癸酰甘油和三(十一碳酰)甘油的三
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酰基甘油，b)至少一种微晶形式的利莫司活性物质，和c)溶剂或溶剂混合物，所述至少一种三
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酰基甘油溶解于其中并且所述至少一种利莫司活性物质的微晶不溶解于其中。2.根据权利要求1的悬浮液，其中至少一种利莫司活性物质选自雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司、乌米莫司、Deforolimus、迈奥莫司、诺沃莫司、吡美莫司、地磷莫司、他克莫司和坦西莫司。3.权利要求1或2的悬浮液，其中所述至少一种三
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酰基甘油和所述利莫司活性物质以10％
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30％的三
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酰基甘油与90％
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70％的利莫司活性物质的质量比存在。4.根据权利要求1至3中任一项所述的悬浮液，其中所述至少一种利莫司活性物质是晶体尺寸在1μm至300μm范围内的微晶形式。5.根据权利要求1
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4中任一项的悬浮液，其中至少70％的所述至少一种利莫司活性物质为晶体尺寸在10μm至50μm范围的微晶形式。6.根据权利要求1至5中任一项的悬浮液，其中所述至少一种利莫司活性物质具有至少90重量％的结晶度。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的悬浮液，其中所述溶剂是在20℃下介电常数ε
r
≤2.0的非溶剂，或者所述溶剂混合物含有至少50体积％的在20℃下介电常数ε
r
≤2.0的非溶剂。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的悬浮液，其中所述溶剂混合物是至少一种极性有机溶剂和至少一种非极性有机溶剂的混合物，所述极性有机溶剂具有
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0.5至+1.5的正辛醇
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水分配系数logKow和5.0至30的20℃下的介电常数ε
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，所述非极性有机溶剂具有≤3.0的20℃下的介电常数ε
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和≥3.0的正辛醇
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水分配系数logKow。9.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的悬浮液的方法，所述方法包括以下步骤：a)将至少一种选自三辛酰甘油、三壬酰甘油、三癸酰甘油和三(十一碳酰)甘油的三
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酰基甘油溶解在溶剂或溶剂混合物中；b)制备至少一种微晶形式的利莫司活性物质和来自步骤a)的溶液的悬浮液，其中所述至少一种利莫司活性物质的微晶不溶于步骤a)的溶液中。10.根据权利要求9的方法，其中至少一种利莫司活性物质选自雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司、乌米莫司、Deforolimus、迈奥莫司、诺沃莫司、吡美莫司、地磷莫司、他克莫司和坦西莫司。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述至少一种利莫司活性物质是晶体尺寸在1μm至300μm范围内的微晶形式。12.权利要求9至11中任一项的方法，其中至少70％的所述至少一种利莫司活性物质是晶体尺寸在10μm至50μm范围内的微晶形式。13.权利要求9至12中任一项的方法，其中所述至少一种利莫司活性物质具有至少90重
量％的结晶度。14.根据权利要求9
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13中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：亨莫特克股份公司，
类型：发明
国别省市：