CD38的杂芳基酰胺抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了CD38的杂芳基酰胺抑制剂及其制造方法，以及在疾病和病症治疗中使用的方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD38的杂芳基酰胺抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求获得2020年10月9日提交的美国临时申请第63/089,818号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本公开涉及生物化学和医学。更具体地说，本公开涉及新型化合物、其制备过程以及药物制剂和通过抑制CD38酶调节细胞NAD+及其相关代谢产物的水平来治疗疾病的方法。

技术介绍

[0004]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是一种生化物质，存在于所有细胞中，在氧化还原酶反应中发挥关键作用。NAD+及其相关的吡啶核苷酸NADH、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADP+)和NADPH被认为是所有生物体的主要氧化还原载体。这些吡啶二核苷酸调节胞质和线粒体的氧化还原状态，是监测细胞代谢状态的关键参与者(Houtkooper et al.(2010)Endo.Rev.31(2):194
‑
223)；Koch
‑
Nolte et al.(2009)Sci.Signal.2(57)；Houtkooper et al.(2012)J.CellBiol.)199(2):205
‑
209)。
[0005]除了作为氧化还原酶的辅助因子，NAD+也是各种酶的底物，在将其二磷酸腺苷(ADP)核糖捐献给受体分子的过程中，或在水解或环化过程中消耗。作为NAD+的主要消耗者的酶是ADP核糖基转移酶(即聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)和ADP
‑
核糖基转移酶(ART)家族的酶)、去乙酰化酶(Sirt1
‑
7)和ADP核糖基环化酶/水解酶(CD38/CD157)。这些酶参与调节Ca
2+
信号传导、基因转录、DNA修复、细胞生存、能量代谢和氧化应激的通路。因此，NAD+及其磷酸化的亲源物(relatives)NADP和烟碱酸腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NAADP)，两者都衍生自NAD+，也作为信号传导分子发挥作用。NAD+也是昼夜节律周期的组分，其日常波动将细胞代谢与染色质重塑和基因转录联系起来。众所周知，运动和热量限制会提高NAD+水平，而老化和肥胖症会降低细胞NAD+水平。
[0006]细胞NAD+是由色氨酸的从头合成通路或Preiss
‑
Handler通路和/或烟碱酸(烟酸)、烟酰胺(NAM)、烟酰胺核苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)等前体(被送入细胞内)的补救合成通路产生。细胞NAD+水平的调节可以通过抑制消耗NAD+的酶来阻断NAD+的消耗来实现。CD38是这种消耗NAD+的酶之一，据报道它是主要的细胞NAD+消耗者。CD38也被称为ADP核糖基环化酶，是一种II型膜锚酶。它有效地催化NAD+分解为烟酰胺(NAM)和ADP核糖(ADPR)，并将NAADP水解为ADPR磷酸盐(ADPRP)。CD38作为一种环化酶将NAD+转化为环ADPR(cADPR)。最后，ADPR也是由CD38介导的cADPR水解的分解产物。
[0007]ADP核糖(ADPR)和环ADPR(cADPR)是由CD38介导的水解或环化产生的NAD+的代谢产物，它们作为细胞内Ca
2+
动员的第二信使发挥着关键作用。cADPR主要参与刺激Ca
2+
通过兰尼碱受体从内质网释放，而ADPR激活细胞质膜阳离子通道TRPM2(瞬时受体电位M2型)促进钙进入细胞内。TRPM2的异常激活已被证明能引发细胞内Ca
2+
的异常积累和包括神经元在内的多种细胞类型的细胞死亡，并牵涉到一些神经系统病症。具体是，TRPM2的激活与缺血
再灌注损伤、双相情感障碍、阿尔茨海默症、神经性疼痛和帕金森症等疾病有关。
[0008]烟酰胺(NAM)是NAD
+
的前体，是参与能量代谢的关键分子。NAM通过烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)转化为烟酰胺单核苷酸(NMN)。另外，NAM可以被烟酰胺N
‑
甲基转移酶(NNMT)不可逆转地甲基化，并从体内排出。甲基化形式的NAM(即N1
‑
甲基烟酰胺(MNAM))已被证明与冠状动脉疾病(CAD)、肥胖症、2型糖尿病、肝毒性、帕金森症和癌症有关。
[0009]虽然补充NAM表现出积极的效果，但高水平的NAM可以通过多种途径产生负面效果，包括抑制PARP和去乙酰化酶以及改变甲基代谢。补充NAM已被证明会导致人类受试者的胰岛素敏感性明显下降、神经毒性和肝毒性。
[0010]某些杂芳基酰胺是已知的，如N
‑
(3
‑
氯
‑2‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑6‑
咪唑
‑1‑
基
‑
吡啶
‑2‑
甲酰胺，pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/99607495，然而，没有报告所述化合物的生物数据。国际专利公开WO 2015/187499提到了某些不相关的反向酰胺作为ASK1抑制剂。国际专利公开WO 2009/014637提到了某些苯并咪唑基吡啶作为蛋白激酶抑制剂。U.S.7,919,487提到了某些杂芳基腙。
[0011]因此，仍然需要新型CD38抑制剂，以及得益于调节细胞NAD+及其相关代谢产物水平的疾病或病症的治疗。

技术实现思路

[0012]本公开提供了新型化合物、其制备过程以及药物制剂和通过抑制CD38酶来调节细胞NAD+及其相关代谢产物水平治疗疾病的方法。
[0013]本公开涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
[0014]或
[0015]式I*的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
[0016][0017]其中：
[0018]如果所述化合物是式I的化合物，则
‑
X
‑
Y
‑
Z
‑
是＝CR1‑
CR2＝CR3‑
、＝N
‑
CR2＝CR3‑
、＝CR1‑
N＝CR3‑
或＝CR1‑
CR2＝N
‑
；
[0019]如果所述化合物为式I*的化合物，则X
‑
Y
‑
Z
‑
为CR1‑
CR2＝C、N
‑
CR2＝C或CR1‑
N＝C；
[0020]R1选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基和全氟(C1‑
C6)烷氧基
‑
；其中(C1‑
C6)烷基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：式I*的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中：如果所述化合物为式I的化合物，则
‑
X
‑
Y
‑
Z
‑
是＝CR1‑
CR2＝CR3‑
、＝N
‑
CR2＝CR3‑
、＝CR1‑
N＝CR3‑
或＝CR1‑
CR2＝N；如果所述化合物为式I*的化合物，则
‑
X
‑
Y
‑
Z
‑
为CR1‑
CR2＝C、N
‑
CR2＝C，或CR1‑
N＝C；R1选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基和全氟(C1‑
C6)烷氧基
‑
；其中(C1‑
C6)烷基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；R2是H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、全氟(C1‑
C6)烷基、全氟(C1‑
C6)烷氧基
‑
、环烷基、环烷基
‑
O
‑
、杂环烷基、杂环烷基
‑
O
‑
、芳基、芳基
‑
O
‑
、R5‑
(C(R4)2)
n
‑
O
‑
或(R6)2N
‑
；其中(C1‑
C6)烷基、环烷基、杂环烷基和芳基各自任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；R3是H、卤代基、(C1‑
C3)烷基、
‑
CF3、(C1‑
C3)烷氧基、
‑
OCF3或(R7)2N
‑
；其中R7是H或(C1‑
C3)烷基；n是1至3的整数；每个R4独立地是H或(C1‑
C3)烷基；其中(C1‑
C3)烷基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的线：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；R5选自由以下组成的组：(C1‑
C3)烷基、全氟(C1‑
C3)烷基、HO
‑
(C2‑
C4)烷基
‑
、环烷基、杂环烷基和芳基；其中(C1‑
C3)烷基、环烷基、杂环烷基和芳基各自任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；
R6独立地是H或(C1‑
C3)烷基；其中(C1‑
C3)烷基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；W是R8是H、
‑
CH3或
‑
CF3；Het是下式的杂环：
每个R9独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、(C1‑
C6)烷基、
‑
CF3、(C1‑
C6)烷氧基、
‑
OCF3、
‑
CN、(R
11
)2N
‑
、R
12
(O)(C＝O)
‑
、R
12
O((C1‑
C3)烷基)
‑
(NR
11
)
‑
、R
13
‑
(C＝O)
‑
(NR
11
)
‑
和(R
11
)2N
‑
(C＝O)
‑
；每个R
10
独立地选自：H、(C1‑
C3)烷基、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
CN、(R
11
)2N
‑
、R
12
(O)(C＝O)
‑
、R
12
O((C1‑
C3)烷基)
‑
(NR
11
)
‑
、R
13
‑
(C＝O)
‑
(NR
11
)
‑
和(R
11
)2N
‑
(C＝O)；R
11
独立地是H或(C1‑
C3)烷基；R
12
是H或(C1‑
C3)烷基；并且R
13
是(C1‑
C3)烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是式i的环：3.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是式ii的环：4.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是式iii的环：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是式iv的环：6.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是式v的环：7.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是式vi的环：8.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是式vii的环：
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是式viii的环：10.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是式ix的环：11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I或I*所述的化合物中，R8是
‑
CH3或
‑
CF3；并且W是式(a)的化合物：12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中在式I或I*所述的化合物中，R8是
‑
CH3或
‑
CF3；并且W是式(b)的化合物：13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中在式I或I*所述的化合物中，R8是
‑
CH3或
‑
CF3；并且W是式(c)的化合物：14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中在式I或I*所述的化合物中，R8是
‑
CH3或
‑
CF3；并且W是式(d)的化合物：15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中在式I或I*所述的化合物中：R8是
‑
CH3或
‑
CF3；并且W是式(e)的化合物：16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中在式I或I*所述的化合物中：R8是
‑
CH3或
‑
CF3；并且W是式(f)的化合物：17.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
OCH3和
‑
OCF3。18.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中：R2选自由以下组成的组：H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基
‑
、全氟(C1‑
C6)烷基、全氟(C1‑
C6)烷氧基
‑
、环烷基、环烷基
‑
O
‑
、杂环烷基、芳基、R5‑
(C(R4)2)
n
‑
O
‑
或(R6)2N
‑
；其中(C1‑
C6)烷基、环烷基、杂环烷基和芳基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；每个R4独立地是H或(C1‑
C3)烷基，任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；R5选自由以下组成的组：(C1‑
C3)烷基、环烷基、杂环烷基和芳基；其中(C1‑
C6)烷基、环烷基、杂环烷基和芳基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；并且
R6独立地是H或(C1‑
C3)烷基，任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3。19.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组：H、卤代基、(C1‑
C3)烷基、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3和(R7)2N
‑
；并且其中R7是H或(C1‑
C3)烷基。20.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：H、F、
‑
CH3和
‑
OCH3。21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是H。22.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中：R2选自由以下组成的组：H、(C1‑
C3)烷基、(C1‑
C3)烷氧基
‑
、全氟(C1‑
C3)烷基、全氟(C1‑
C3)烷氧基
‑
、3
‑
10元环烷基、3
‑
10元环烷基
‑
O
‑
、5
‑
10元杂环烷基、6
‑
10元芳基、R5‑
(C(R4)2)
n
‑
O
‑
或(R6)2N
‑
；其中(C1‑
C3)烷基、3
‑
10元环烷基、3
‑
10元环烷基
‑
O
‑
、5
‑
10元杂环烷基、6
‑
10元芳基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；每个R4独立地为H或(C1‑
C3)烷基，任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；R5选自(C1‑
C3)烷基、3
‑
10元环烷基、3
‑
10元杂环烷基和6
‑
10元芳基；其中(C1‑
C3)烷基、3
‑
10元环烷基、3
‑
10元杂环烷基和6
‑
10元芳基可任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3；并且R6独立地是H或(C1‑
C3)烷基，任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：H、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C3)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C3)烷基
‑
(NH)
‑
、((C1‑
C3)烷基)2N
‑
、
‑
CF3、
‑
OCH3和
‑
OCF3。23.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中：R2选自由以下组成的组：甲氧基
‑
、环丙氧基
‑
或R5‑
(C(R4)2)
‑
O
‑
；并且每个R4是H；其中R5选自C1‑
烷基和四氢吡喃，并且其中所述C1‑
烷基被
‑
OCH3取代。24.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组：H、F、
‑
CH3、
‑
OCH3和H2N
‑
。25.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3是H。26.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中：R9选自由以下组成的组：H、卤代基、(C1‑
C3)烷基、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
CN、R
12
O((C1‑
C3)烷基)(NR
11
)
‑
、
‑
CO2R
12
和(R
11
)2N
‑
(C＝O)
‑
；并且每个R
11
独立地选自由以下组成的组：H、(C1‑
C3)烷基；并且R
12
是H或(C1‑
C3)烷基。27.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中至少一个R9选自由以下组成的组：F、(C1‑
C3)烷基、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3和
‑
CN。28.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中至少一个R9是
‑
CF3。29.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中至少一个R
10
是H。30.根据权利要求29所述的化合物，其中在所述式I的化合物中，R
10
是H。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是下式的环：其中：一个R9是H，另一个R9是
‑
CF3；并且R
10
是H。32.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R8是H。33.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中
‑
X
‑
Y
‑
Z
‑
是＝CR1‑
CR2＝CR3‑
或＝N
‑
CR2＝CR3‑
。34.根据权利要求33所述的化合物，其中
‑
X
‑
Y
‑
Z
‑
是＝CR1‑
CR2＝CR3‑
。35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物是式IA的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：并且所述式I*的化合物是式I*A的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中：
式IA的
‑
X
‑
Y
‑
Z
‑
是＝C...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：巴克老龄化研究所，
类型：发明
国别省市：