一种用于抗生素增效的超支化聚赖氨酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于抗生素增效的超支化聚赖氨酸的制备方法。该超支化聚赖氨酸是按照包括下述步骤的方法制备得到的：将L

【技术实现步骤摘要】
一种用于抗生素增效的超支化聚赖氨酸的制备方法


[0001]本专利技术属于抗细菌药物
，具体涉及一种用于抗生素增效的超支化聚赖氨酸及其制备方法。

技术介绍

[0002]抗生素耐药性对全球健康的威胁越来越大，多重耐药性的发展严重损害了抗生素的疗效，特别是在革兰氏阴性细菌和病原体相关感染方面。革兰氏阴性菌已经进化出对最后一道防线抗生素粘菌素的耐药性，因此我们迫切需要采取替代战略来解决此类感染问题。
[0003]目前已经开发出多种抗生素佐剂，例如克拉维酸和β
‑
内酰胺类抗生素的组合，以增强抗生素的疗效或延迟耐药性的出现。非抗生素化合物，如曲霉胺和他汀类药物，分别对革兰氏阴性病原体和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌表现出特异的抗生素敏感性。例如，甘氨酸碱性肽作用于大肠杆菌膜，诱导细胞受损，影响了外膜的通透性，从而提高了低浓度大肠杆菌对两种疏水性抗生素红霉素和利福平的敏感性。这些组合方法能够延长现有抗生素的使用寿命，并填补抗生素发现的空白。

技术实现思路

[0004]本专利技术的一个目的是提供一种超支化聚赖氨酸及其制备方法。
[0005]本专利技术所提供的超支化聚赖氨酸是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
[0006]将L
‑
赖氨酸盐酸盐与碱混合均匀，在负压条件下进行超支化赖氨酸的聚合反应，得到所述的超支化聚赖氨酸。
[0007]上述方法中，所述L
‑
赖氨酸盐酸盐与氢氧化钾的摩尔比可为1:0.5
‑
1.5，具体如1:1。
[0008]上述方法中，所述碱可选自下述至少一种：KOH、NaOH、LiOH、CsOH。
[0009]上述方法中，所述聚合反应的通常在120
‑
200℃，优选130
‑
180℃，更优选150
‑
170℃，进一步优选150
‑
160℃的温度下进行；反应时间根据所需分子量变化且通常为至少1小时，优选至少3小时，非常优选至少6小时，尤其是至少9小时，通常反应持续不超过48小时。
[0010]所述负压的条件为
‑
0.02至
‑
0.1Mpa。
[0011]根据本专利技术的一个实施例，所述聚合反应的反应条件可为：160℃，
‑
0.1MPa的负压条件下反应6小时。
[0012]上述方法，所述聚合反应的反应过程中，水蒸气经由负压抽出，冷凝收集。
[0013]上述方法，所述聚合反应反应结束后还包括下述步骤：反应产物冷却至室温，加入去离子水溶解，溶解后的产物用截留分子量为500的透析袋透析，透析3
‑
4天后，于真空冷冻干燥机中冻干，得到超支化聚赖氨酸。
[0014]本专利技术的另一个目的是提供上述超支化聚赖氨酸的应用。
[0015]本专利技术所提供的超支化聚赖氨酸的应用是其在制备抗生素增效剂中的应用。
[0016]所述抗生素具体可为粘杆菌素、红霉素或利福平。
[0017]所述抗生素增效剂能够增强抗生素的抑菌活性和/或杀菌活性。
[0018]进一步的，所述抑菌活性和/或杀菌活性为对下述至少一种病原菌具有抑制和/或杀灭作用：1、革兰氏阴性细菌；2、变形菌门细菌；3、γ
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变形菌纲细菌；4、肠杆菌目细菌或假单胞菌目细菌；5、肠杆菌科细菌或假单胞菌科细菌；6、埃希氏菌属细菌或假单胞菌属细菌；7、大肠埃希菌或铜绿假单胞菌或沙门氏菌。
[0019]更具体的，所述病原菌选自下述至少一种：鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌O157、铜绿假单胞菌。
[0020]本专利技术提供的超支化聚赖氨酸为赖氨酸盐酸盐通过化学法合成的聚赖氨酸高纯度组合物，用于处理人或动物的食源/饲料源致病菌，增加细胞膜通透性，降低粘杆菌素使用，减少细菌感染。
[0021]本专利技术再一个目的是提供一种抗菌组合物。
[0022]所述抗菌组合物，包括抗生素和本专利技术提供的超支化聚赖氨酸。
[0023]进一步的，所述抗生素为粘杆菌素，具体为硫酸粘杆菌素，其CAS号：1264
‑
72
‑
8。
[0024]所述抗菌组合物中，硫酸粘杆菌素与超支化聚赖氨酸的质量比为1:(0.78
‑
100)
[0025]对于抑制大肠埃希菌而言，所述抗菌组合物中，硫酸粘杆菌素与超支化聚赖氨酸的质量比为0.25：(3.125
‑
6.25)；
[0026]对于抑制沙门氏菌而言，所述抗菌组合物中，硫酸粘杆菌素与超支化聚赖氨酸的质量比为2：(0.78
‑
1.56)；
[0027]对于抑制铜绿假单胞菌而言，所述抗菌组合物中，硫酸粘杆菌素与超支化聚赖氨酸的质量比为1：(6.25
‑
12.5)；
[0028]进一步的，所述抗生素为红霉素。
[0029]所述病原菌为大肠埃希菌，所述抗菌组合物中，红霉素与超支化聚赖氨酸的质量比为8：(6.25
‑
12.5)；
[0030]进一步的，所述抗生素为利福平。
[0031]所述病原菌为沙门氏菌，所述抗菌组合物中，利福平与超支化聚赖氨酸的质量比为2：(6.25
‑
12.5)。
[0032]上述抗菌组合物可对下述至少一种病原菌具有杀灭和/或抑制作用：1、革兰氏阴性细菌；2、变形菌门细菌；3、γ
‑
变形菌纲细菌；4、肠杆菌目细菌或假单胞菌目细菌；5、肠杆菌科细菌或假单胞菌科细菌；6、埃希氏菌属细菌或假单胞菌属细菌；7、大肠埃希菌或铜绿假单胞菌或沙门氏菌。
[0033]更具体的，所述病原菌选自下述至少一种：鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌O157、铜绿假单胞菌。
[0034]此外，含有上述抗菌组合物的抗菌产品也属于本专利技术的保护范围。
[0035]上述抗菌产品的剂型可为下述任意一种：片剂、乳膏、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型、冻干粉针剂型。
[0036]本专利技术基于超支化聚合物的一锅合成方法，开发了具有新颖结构的超支化聚赖氨酸，并且6小时合成产物(lys
‑
6h)对所有测试的革兰氏阴性病原菌都具有协同增效粘杆菌素抗菌活性的能力，将大大有利于细菌感染的治疗。
[0037]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0038]本专利技术的超支化聚赖氨酸采用一锅法合成，相比于现有技术如生物合成的ε
‑
聚赖氨酸，化学合成的α
‑
聚赖氨酸，本专利技术的超支化聚赖氨酸合成步骤更简单，成本更低廉。
[0039]本专利技术合成的超支化聚赖氨酸没有明显的抗菌活性方面效果，但在与抗生素协同增效方面具有显著优势。更因为其本身没有明显的抑菌效果且不是抗生素，只是对已有抗生素的增效，因而不容易诱导耐药性的形成。因此，本专利技术的超支化聚赖氨酸可以作为一种新型的抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种超支化聚赖氨酸的制备方法，包括下述步骤：将L
‑
赖氨酸盐酸盐与碱混合均匀，在负压条件下进行超支化赖氨酸的聚合反应，得到所述的超支化聚赖氨酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述L
‑
赖氨酸盐酸盐与碱的摩尔比为1:0.5
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1.5；所述聚合反应在120
‑
200℃，优选130
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180℃，更优选150
‑
170℃，进一步优选150
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160℃的温度下进行；反应时间为至少1小时，优选至少3小时，非常优选至少6小时，尤其是至少9小时，通常反应持续不超过48小时；所述负压的条件为
‑
0.02至
‑
0.1Mpa。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自下述至少一种：KOH、NaOH、LiOH、CsOH；或，所述聚合反应的反应过程中，水蒸气经由负压抽出，冷凝收集。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述聚合反应反应结束后还包括下述步骤：反应产物冷却至室温，加入去离子水溶解，溶解后的产物用截留分子量为500的透析袋透析，透析3
‑
4天后，于真空冷冻干燥机中冻干，得到超支化聚赖氨酸。5.权利要求1
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4中任一项所述方法制备得到的超支化聚赖氨酸。6.权利要求5所述的超支化聚赖氨酸在制备抗生素增效剂中的应用。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述抗生素选自下述至少一种：粘杆菌素、红霉素和利福平；或，所述抗生素增效剂能够增强抗生素的抑菌活性和/或杀菌活性，进一步的，所述抑菌活性和/或杀菌活性为对下述至少一种病原菌具有抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：弓雨欣，彭晴，王佳，田丹丹，乔宇，徐小轻，石波，
申请(专利权)人：中国农业科学院饲料研究所，
类型：发明
国别省市：