【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善的冻干制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年12月10日提交的美国临时申请第63/123,589号的优先权，其公开内容据此通过引用以其整体并入。
[0003]一种具有增加的稳定性的改善的tagraxofusp的冻干制剂及其制备方法。
[0004]序列表
[0005]本申请包含序列表，该序列表已经经由EFS
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Web以ASCII格式电子提交，并且据此通过引用以其整体并入。所述ASCII副本，创建于2021年12月7日，被命名为2021
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技术介绍
[0006]静脉内疗法(IV)或药物递送将液体直接递送到静脉中。静脉内施用途径既可以用于注射，在较高的压力下使用注射器；以及用于输注，通常仅使用由重力提供的压力(也被称为滴液)。静脉内途径通过将治疗药剂直接引入到循环中而将药物快速地递送到全身。这种药物制剂的直接引入到血流中导致制剂100％具有生物利用度，但这也意味着制剂必须立即与受试者的生理学相容，这限制了制剂中可接受的组分。可注射的产品是无菌的、无热原的，并且当在溶液中时，不含微粒物质，并且可以是等渗的。此外，组分必须能够承受最终灭菌或无菌制造工艺。
[0007]本文提供了用于静脉内注射tagraxofusp的稳定的药学上可接受的制剂以及用于制备该制...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在药学上可接受的水性载剂中的用于冻干的稳定的溶液，其包含：0.5mg/mL至1.5mg/mL的tagraxofusp；2％至10％w/v的至少一种二糖；0.05％至1.5％w/v的至少一种表面活性剂；至少一种5mM至25mM的缓冲剂；并且pH为6.5
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9.0，其中所述表面活性剂具有不超过3％的过氧化物。2.根据权利要求1所述的冻干溶液，其中所述冻干溶液还包含2％至10％w/v的至少一种填充剂。3.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其包含0.6mg/mL至1.4mg/mL的tagraxofusp、或0.7mg/mL至1.3mg/mL的tagraxofusp、或0.8mg/mL至1.2mg/mL的tagraxofusp、或1mg/mL的tagraxofusp。4.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其中所述表面活性剂以0.07％至1.5％w/v、或0.1％至1.3％w/v、或0.15％至1.2％w/v、或0.25％至1％w/v、或0.24％至0.26％w/v的量存在。5.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯或泊洛沙姆，或者其中所述表面活性剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆168、泊洛沙姆144、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80，或者其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯80。6.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其中所述二糖以2％至8％w/v、或2％至6％w/v、或2％至4％w/v、或2％至3％w/v、或2.45％至2.55％w/v的量存在。7.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其中所述二糖选自海藻糖、乳糖和蔗糖，或者其中所述二糖是蔗糖。8.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其中所述填充剂以2％至8％w/v、或2％至6％w/v、或2％至4％w/v、或2％至3％w/v、或2.45％至2.55％w/v的量存在。9.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其中所述填充剂选自甘氨酸、麦芽糖、葡萄糖、甘露醇和山梨醇，或者其中所述填充剂是甘露醇。10.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其中至少一种缓冲剂的浓度为5mM至15mM，或7mM至12mM，或10mM。11.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其中所述缓冲剂选自磷酸盐、精氨酸、组氨酸和Tris HCl，或者其中所述缓冲剂是Tris HCl。12.根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液，其中所述pH为6.5至8，或者其中所述pH为7至8。13.一种在药学上可接受的水性介质中的稳定的药学上可接受的冻干溶液，其包含：0.5mg/mL至1.5mg/mL的tagraxofusp；2％至10％w/v的蔗糖；0.05％至1.5％w/v的聚山梨醇酯80；5mM至25mM Tris HCl；并且具有6.5至9的pH；其中所述聚山梨醇酯80具有不超过3％的过氧化物。14.根据权利要求13所述的冻干溶液，其中所述冻干溶液还包含2％至10％w/v的甘露
醇。15.根据权利要求13所述的冻干溶液，其包含：1mg/mL的tagraxofusp；2.45％至2.55％w/v的蔗糖；2.45％至2.55％w/v的甘露醇；0.24％至0.26％w/v的聚山梨醇酯80；9mM至11mM Tris HCl；并且具有6.5至9的pH，其中所述聚山梨醇酯80具有不超过3％的过氧化物。16.一种从根据前述权利要求中任一项所述的冻干溶液制备的冻干物。17.根据权利要求16所述的冻干物，其中：(a)在12个月至36个月内，tagraxofusp的氧化的物质的相对丰度百分比将增加至不超过2％，或不超过1％，或者其中在18个月至24个月内，tagraxofusp的氧化的物质的相对丰度百分比将增加至不超过2％，或不超过1％；(b)在储存持续18个月、24个月或36个月期间，tagraxofusp的酸性物质的相对丰度百分比的增加将小于液体tagraxofusp制剂中相同酸性物质的相对丰度百分比的增加；(c)所述制剂提供了基于干重的1mg至1.5mg的所需剂量；(d)所述冻干的干燥产品在2℃至8℃的储存温度下在至少24个月内是稳定的，或者其中所述冻干的干燥产品在2℃至8℃的储存温度下在24个月至5年内是稳定的；和/或(e)如通过反相超高效液相色谱法(RP
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UPLC)确定的，氧化杂质为或低于2％，或为或低于1％，和/或其中所述氧化杂质可测量为质谱分析中的距离tagraxofusp峰+16Da的单峰，和/或其中在RP
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UPLC分析中，所述氧化杂质在tagraxofusp之前洗脱，并且RP
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UPLC色谱图上的氧化杂质峰是最接近tagraxofusp峰的峰。18.一种稳定的冻干物，其包含：1mg的tagraxofusp；25mg的至少一种二糖；25mg的至少一种表面活性剂；和2.4mg的至少一种缓冲剂，其中，在至少24个月内，如通过反相超高效液相色谱法(RP
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UPLC)确定的，所述冻干物具有不超过2％的氧化杂质。19.根据权利要求18所述的稳定的冻干物(a)还包含25mg的至少一种填充剂；和/或(b)其中在18个月至24个月内，tagraxofusp的氧化的物质的相对丰度百分比将增加至不超过2％，或不超过1％。20.一种制备tagraxofusp冻干物的方法，其包含：a)提供根据权利要求1至15中任一项所述的冻干溶液，以及b)冻干所述溶液以形成冻干物。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述冻干在
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40℃至25℃的温度下在2天至7天的时间段内进行，和/或
其中所述冻干包含一个装载步骤、至少一个冷冻步骤、至少一个退火步骤和至少一个干燥步骤，和/或其中所述冻干包含一个装载步骤、至少两个冷冻步骤、至少两个退火步骤和至少一个干燥步骤，和/或其中所述冻干包含一个装载步骤、至少两个冷冻步骤和至少两个退火步骤，它们在不超过一天的时间段内进行；和在一天至五天的时间段内进行的至少一个干燥步骤。22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述冻干包括以下冻干循环：a)将包含所述冻干溶液的样品装载到冻干机中，其中通过在环境冻干机压力下将所述冻干机温度降低到10℃持续10分钟来预冷所述样品；b)在第一冷冻步骤中冷冻所述样品，其中在环境冻干机压力下，在180分钟的时间段内将所述冻干机的温度从10℃变化到
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40℃；c)在第二冷冻步骤中冷冻所述样品，其中所述冻干机的温度在环境冻干机压力下保持在
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40℃持续60分钟；d)在第一退火步骤中退火所述样品，其中在环境冻干机压力下，在60分钟的时间段内将所述冻干机的温度从
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40℃变化到
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15℃；e)在第二退火步骤中退火所述样品，其中在环境冻干机压力下，所述冻干机的温度保持在
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15℃持续60分钟；f)在第三退火步骤中退火所述样品，其中在环境冻干机压力下，所述冻干机的温度在60分钟的时间段内从
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15℃变化到
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40℃；g)在第四退火步骤中退火所述样品，在环境冻干机压力下，将所述冻干机的温度保持在
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40℃持续约60分钟；h)在第一初级干燥步骤中干燥所述样品，其中将所述冻干机温度保持在
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40℃并且所述冻干机压力保持在0.133毫巴持...
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