吸入血管活性肠多肽的新剂量方案制造技术

本发明专利技术涉及新的改进且有效的阿肽地尔施用方案，以减小和消除雾化治疗的风险，并保护患者亲属和医护工作人员二者，尤其在例如Covid

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吸入血管活性肠多肽的新剂量方案


[0001]本专利技术涉及用于治疗肺疾病的阿肽地尔的新剂量方案。

技术介绍

[0002]由于VIP激动剂在呼吸系统中具有强效支气管扩张剂和免疫调节作用，因此已建议它们用于哮喘、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、结节病和COVID
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19以及炎性上呼吸道疾病。
[0003]吸入的VIP激动剂显示局部作用。因此，预期全身副作用较小(Mathioudakis,Chatzimavridou
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Grigoriadou等人2013)。现已评价了不同的吸入剂量。对单个375μg吸入VIP保护免于组胺诱导的支气管收缩进行了简单地评估。虽然已知吸入VIP的效力，但在这项研究中不能显示活性。气溶胶化VIP的这种效力缺乏由快速代谢失活或与粘液层蛋白的急切结合来解释。因此没有报道副作用(Altiere,Kung等人1984)。
[0004]在另一项研究中，受试者接受100μg VIP激动剂作为单剂量，用于确定吸入的VIP激动剂对人支气管组胺反应性的作用(Barnes和Dixon 1984)。为了确定VIP激动剂对普萘洛尔诱导的支气管收缩的作用，在临床试验中使用VIP作为单个70μg剂量吸入(Crimi,Palermo等人1988)。
[0005]在WO2003061680A2中，将吸入的VIP剂量描述为在5ng
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200μg/kg体重之间，优选在20ng
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20μg/kg体重之间，并且在患者中使用100μg和200μg剂量，但对这项应用未描述剂量学细节。在US20060241028A1中，将VIP吸入用作每天12ml 0.9％NaCl中200μg的四个分开剂量经12个星期来治疗结节病。
[0006]内源性阿肽地尔是一种28个氨基酸的神经肽/神经递质，将其称为血管活性肠肽(VIP)(Delgado和Ganea 2013)。阿肽地尔是一种在美国和欧洲国家长期使用的肽。
[0007]存在着描述用阿肽地尔进行研究的现有技术。例如，EP 1 855 661B1公开了对人和动物进行的对照实验。本文中在实验中使用的日剂量为分成每次100微克阿肽地尔的4个单剂量的400微克。研究了阿肽地尔对患有与后室间隔缺损(后VSD)相关、与CREST综合征相关、与外源性过敏性肺泡炎相关、与COPD和特发性肺动脉高压(IPAH)相关的肺动脉高压的患者的作用。
[0008]此外，对于原发性肺动脉高压，Petkov等人研究了用每天4个单次吸入总共200μg阿肽地尔来治疗。他们定义了一个新概念，用血管活性肠肽治疗原发性肺动脉高压，因为其强效全身和肺血管扩张剂作用：预计每天100
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200μg的浓度范围有效，并对每天200μg进行了测试(Petkov,Mosgoeller等人2003)。也使用了单个100μg剂量的吸入阿肽地尔治疗肺动脉高压(Leuchte,Baezner等人2008)。在文中，为了测试对血液动力学和血气的急性影响，以及单剂量吸入阿肽地尔在慢性肺动脉高压(PH)中的安全性，共有20名PH患者在右心导管插入期间吸入单个100μg剂量的阿肽地尔。在另一项研究中，计划进行开放临床II期研究，以测试吸入的VIP是否具有免疫调节作用。用雾化VIP治疗二十名有组织学证明的结节病和活动性疾病的患者4个星期。患者接受每天四次的50μg合成VIP，用超声雾化器吸入28天，以
评估VIP在结节病中的免疫调节作用(Prasse,Zissel等人2010)。阿肽地尔的吸入制剂以70μg的剂量，每日三次作为局部治疗使用，以减轻在有免疫检查点抑制剂肺炎患者中发现的肺泡炎症(Frye,Meiss等人2020)。Barnes等人研究了VIP对支气管肌紧张和吸入组胺的支气管反应的影响。他们在单独的日子以随机次序双盲给予6名特应性哮喘受试者VIP(100μg)和对照溶液，并比较其效果(Barnes和Dixon1984)。在哮喘患者的一项研究中，实现了β
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肾上腺素能受体和胆碱能受体阻断，并评估了吸入VIP(70μg)对支气管肌紧张的作用。这项研究在4天中在6名哮喘患者中进行(Crimi,Palermo等人1988)。因此，阿肽地尔的施用方法，特别对于雾化器制剂，已进行了很多年的研究。
[0009]雾化器可产生1
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5μm气溶胶颗粒，气溶胶颗粒可携带细菌和病毒深入肺部。在用雾化器治疗中，通过液滴核和气溶胶传播感染的风险可能会增加。病毒的传播是一个复杂的事件，需要接种物、足量的病原体和宿主。呼吸道病毒的传播途径可列举如下：接触(皮肤对皮肤或物体/表面)、通过液滴、或通过气溶胶传播。可随咳嗽和喷嚏出现的液滴(大于5
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10μm)比气溶胶更广泛。由于它们是大颗粒，它们不能传播超过1m，但它们可通过附着到表面由接触引起污染。另一方面，气溶胶在呼吸过程中出现，并在空气中长时间停留(Sethi,Barjaktarevic等人2020)。
[0010]由于雾化器治疗中的呼吸气溶胶，存在着传播风险(Amirav和Newhouse 2020)。众所周知，雾化导致颗粒分散在环境中(Reychler,Vecellio等人2020)。这些气溶胶颗粒被认为能够长距离行进。
[0011]雾化器治疗COVID
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19感染的患者有可能将活的冠状病毒传播给环境中的易感宿主(Amirav和Newhouse 2020)。考虑到目前计划的临床试验要求患者一天使用雾化器三次，病原体传播的风险将很高。可以将接受雾化器治疗的COVID
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19患者可能导致病毒传播认为是一种可能性(Amirav和Newhouse 2020)。换句话讲，医护工作人员和患者将长期处于严重感染的风险，不仅对于Covid
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19，而且对于其它传染病。
[0012]虽然关于雾化和COVID
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19传播之间关系的研究正在进行中，但一些研究结果表明雾化治疗与COVID
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19的传播相关。已对加利福尼亚的一名患者给予了气溶胶产生治疗，包括雾化。在这段治疗期间，在面对患者时没有使用防护设备的121名医护工作人员中，有43人显示COVID
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19症状，而3人呈阳性。然而，雾化和COVID
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19之间的关系尚未得到证实(Heinzerling,Stuckey等人2020)。在另一项研究中，使用了减毒活流感疫苗作为替代病毒示踪剂。根据研究，模拟了经受用喷射雾化器和面罩雾化治疗的成人患者的呼吸，并检验了从3个不同点收集的空气样品。虽然在取自患者头部附近区域的样品中检测到每升有612个病毒，但在腹部附近区域检测到每升有174个病毒。在患者足部周围的区域中检测到118个病毒/升。这项研究显示，气溶胶的排放浓度随着与患者的距离而降低(Tang,Kalliomaki等人2020)。由于病毒分泌物可进入与面罩一起使用的喷射雾化器的储器，病毒传播的风险可能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗有需要的患者的肺疾病的阿肽地尔，所述治疗通过在一天中向患者施用阿肽地尔至少2次，其中施用之间的时间在5至200分钟之间。2.根据权利要求1的阿肽地尔，其中阿肽地尔在一天中施用2次。3.根据权利要求1或2的阿肽地尔，其中阿肽地尔的第一剂量在1至150μg之间。4.根据权利要求1至3中任一项的阿肽地尔，其中阿肽地尔的第一剂量在40至120μg之间。5.根据权利要求1至4中任一项的阿肽地尔，其中阿肽地尔的第一剂量为100μg。6.根据前述权利要求中任一项的阿肽地尔，其中阿肽地尔的第二剂量在1至150μg之间。7.根据前述权利要求中任一项的阿肽地尔，其中阿肽地尔的第二剂量在40至120μg之间。8.根据前述权利要求中任一项的阿肽地尔，其中阿肽地尔的第二剂量为100μg。9.根据前述权利要求中任一项的阿肽地尔，其中施用之间的时间在15至120分钟之间。10.根据前述...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：百夫长药业贸易有限公司，
类型：发明
国别省市：