靠近电极表面的溶液的pH的电子控制制造技术

提供了用于控制pH或离子梯度的装置和方法，所述装置和方法包括反馈电极组的多位点阵列，所述反馈电极组包括电极和pH感测元件。所述电极可以包括参比电极、反电极和工作电极。所述装置和方法迭代地选择待施加到每个工作电极的电流和/或电压的量，将选定量的电流和/或电压施加到每个工作电极以改变靠近所述工作电极的溶液的pH，以及测量所述感测元件的信号输出。所述多位点阵列可以包括反馈电极组和非反馈电极组。非反馈电极组。非反馈电极组。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靠近电极表面的溶液的pH的电子控制
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年7月17日提交的美国专利申请No.16/932,096的优先权的权益，后者是于2018年12月20日提交的美国专利申请No.16/227,466的延续申请，美国专利申请No.16/227,466是于2015年7月6日提交的美国专利申请No.14/792,576、现为于2019年8月13日公告的美国专利No.10,379,080的分案申请。上述公开中的每个的全部内容在此通过引用并入本文，不作放弃声明。


[0003]本专利技术涉及一种在用于生物分子的诊断方法中使用的生物传感器装置。本专利技术还涉及一种用于检测水溶液中气泡存在的方法以及相应的装置和系统；以及用于进行生命科学实验的玻璃载玻片，其中在载玻片处测量的数据的处理中的至少一些处理由位于载玻片上的计算机处理器或者由连接到载玻片的主体或无线耦合到载玻片的外围部件上的处理器来执行。本专利技术还涉及在溶液中使用电化学反应，特别是氧化还原反应，以使用电流调制溶液的pH。本专利技术还涉及生物缓冲液，特别是可在生物缓冲液中相容使用并可用于促进生物缓冲液中的pH调制的电化学活性剂。此外，本专利技术还涉及一种用于在电极表面附近生成pH浓度梯度的方法。本专利技术可以用于调制生物传感器中的生物分子相互作用，还涉及一种使用集成电子系统来提高控制电极表面附近的pH梯度的准确度、精确度和可靠性的方法，用于控制pH以便调制这种生物传感器中的生物分子相互作用的方法，一种使用生物传感器对生物分子进行诊断的方法，以及改进这种生物传感器的方法。

技术介绍

[0004]近来，对预测性、预防性、特别是个性化医学的兴趣增加，这需要具有更高保真度的诊断测试，例如，灵敏度和特异性。多路复用测量平台，例如目前在研究中使用的蛋白质阵列，在不久的将来是很有前途的诊断技术之一。这些测试中的样品可以是人体体液，例如血液、血清、唾液、生物细胞、尿液或其它生物分子；也可以是消耗品，例如牛奶、婴儿食品或水。在该领域中，对于诸如核酸、蛋白质以及小分子等生物分子的低成本、多路复用测试的需求日益增长。实现这类测试中所需的灵敏度和特异性并非没有困难的挑战。将这些测试与集成电子设备相结合并使用互补金属氧化物半导体(CMOS：Complementary Metal Oxide Semiconductors)技术，为一些挑战提供了解决方案。
[0005]检测测定中的两个主要限制包括灵敏度和交叉反应性。这两个因素都会影响最小可检测浓度，从而影响诊断错误率。这种测试中的灵敏度通常受到标记检测准确度、探针
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分析物对(例如抗体
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抗原对)的结合因子以及表面上探针分子(例如探针抗体)的有效密度(如图1所示)的限制。生物样品中的其它分子也可以通过与探针分子(例如一抗)结合或通过将分析物物理吸附到测试位点处的表面(如图2所示)来影响最小可检测浓度。检测剂(例如二抗)也可以物理吸附到表面，引起背景信号的增加(如图2所示)。解决交叉反应性和背景问题可能会在新测试的测定开发中花费大量时间，并增加整个测试的成本和复杂性。通
常通过寻找最佳试剂和条件以及通过制造最具特异性的探针分子(例如抗体)来优化测定。这导致了长的开发时间、在某些情况下测试的不可行性以及较高的制造成本。例如，ELISA测定法的典型开发需要多位科学家工作一年以上，来寻找正确的抗体作为测定法开发的一部分。蛋白质的交叉反应性可能是这种努力失败的原因。
[0006]提供多位点测试平台的生物传感器被认为针对测定法开发中的上述限制中的一些限制提供了解决方案。美国公开专利申请US 2011/0091870和US 2012/0115236(其内容通过引用整体并入本文)描述了具有能够经受不同反应条件以调制生物分子分析物(例如蛋白质)与探针分子的结合的多个位点的此类生物传感器。例如，在具有四个位点的生物传感器中检测到的信号也可以具有多个分量，例如四个分量。这四项可以对应于感兴趣的生物标志物的浓度、样品中与一抗(探针分子)位点非特异性结合并阻止生物标志物结合的干扰分析物的浓度、样品中形成夹层并产生错误信号的干扰分析物的浓度、以及最终样品中物理吸附到表面并产生错误信号的干扰分析物的浓度。每一项还与结合效率因子α
ij
成比例，α
ij
是分子亲和力和其它测定条件(例如质量输运)的函数。通过分别控制每个位点处的条件，不同的位点将具有不同的效率因子。
[0007]准确且精确地控制不同位点处的测定条件以生成结合效率因子的大的变化，这对于这种生物传感器作为用于感兴趣的生物分子分析物的检测系统的性能是重要的。在US2014/0008244(其内容通过引用整体并入本文)中，描述了这样的生物传感器和这样的方法，所述生物传感器和方法可以容易地与基于CMOS、电极阵列或TFT的设置集成，以在具有多个测试位点的阵列的生物传感器中的测试位点之间生成结合效率的大的变化。为了准确地测量感兴趣的生物分子分析物，生物传感器要求高度的可靠性和再现性。由于生物传感器的重复使用和随后测量间的变化而引起的局部pH调制的变化可能会降低通过这种生物传感器确定感兴趣的生物分子分析物的准确度。
[0008]此外，pH是对于生物分子之间的结合相互作用、酶活性、对官能团的诸如保护/去保护的化学修饰、化学/生化反应动力学以及pH敏感报告分子的可视化起重要作用的因素。由于pH可以作为用于各种类型的过程的通用开关或控制器，因此精确控制pH，特别是用于并行控制多个条件，可以在各种应用中提供巨大的机会。因此，需要准确地控制生物传感器的多位点阵列的每个位点处的pH的调制，并且需要校正这种pH调制中的变化。因此，需要一种生物传感器，其中可以在多位点阵列测试位点中的每个位点处准确、可靠且可再现地控制pH。
[0009]用于测量和控制pH的一般方法是本领域中已知的。(Durst等人，“Hydrogen
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Ion Activity”，Kirk
‑
Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，第1
‑
15页(2009))。目前，通常通过更换具有目标pH的整个缓冲溶液或将酸或碱加入到溶液中来改变样品的pH。该过程耗时，容易出错，并且在许多情况下，会使得样品显著稀释。如果样品体积小或者在测定或反应过程期间需要多轮pH变化，则目前商业上可用的技术不能提供良好的解决方案。因此，一种能够以灵活的时间和空间目标值以及最小的稀释因子控制pH的技术方案可以有益于多种研究和工业应用。
[0010]与电极表面接触的溶液的主动pH控制在蛋白质
‑
蛋白质相互作用、等电点聚焦、电泳、化学和生化过程的组合pH研究、DNA变性和复性、控制酶促过程、细胞操纵中、作为以高空间和时间分辨率加速或抑制化学反应的手段、或在以pH作为变量的其它过程中具有潜在
的应用。例如，US 2014/0008244描述了一种生物传感器，该本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于控制电极阵列上的溶液的pH的装置，所述装置包括：支撑结构；以及包括一个或多个反馈控制电极组的电极阵列，每个反馈控制电极组包括：一个或多个参比电极；一个或多个反电极；以及包括电耦合到工作电极的pH感测元件的一个或多个子组；其中：所述一个或多个参比电极中的参比电极和/或所述一个或多个反电极中的反电极与所述一个或多个子组中的至少一个电耦合；以及所述装置被配置成能够迭代地执行以下步骤：a)选择待施加到一个或多个工作电极中的至少一个的电流和/或电压的相应量，以便最小化耦合的感测元件的信号输出与目标感测值之间的差；b)将选定的相应量的电流和/或电压施加到一个或多个工作电极中的至少一个，以改变靠近相应工作电极的溶液的pH；以及c)测量耦合的感测元件的信号输出。2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述参比电极中的一个或多个也是感测元件。3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述溶液包含选自以下组的一个或多个氧化还原活性物质：醌类、儿茶酚类、氨基酚类、肼类、它们的衍生物及它们的组合。4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置包括处理器或通信地耦合到处理器，选择待施加的电流和/或电压的量包括使用输入来执行算法，所述输入包括所述感测元件的信号输出。5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述工作电极中的一个或多个、所述参比电极中的一个或多个、所述反电极中的一个或多个和/或所述感测元件中的一个或多个电耦合到开关矩阵模块。6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述参比电极中的一个或多个和/或所述反电极中的一个或多个电耦合到所述子组中的两个或更多个。7.根据权利要求1所述的装置，其中，所述电极阵列还包括一个或多个非反馈控制电极组，每个非反馈控制电极组包括：一个或多个参比电极；一个或多个反电极；以及一个或多个工作电极；其中：相应非反馈控制电极组的一个或多个参比电极中的每一个和/或相应非反馈控制电极组的一个或多个反电极中的每一个与相应非反馈控制电极组的工作电极中的至少一个电耦合；一个或多个非反馈控制电极组中的每一个均不包括pH感测元件；(i)反馈控制电极组的全部都包括在所述装置的一个区段中，并且非反馈控制电极组的全部都布置在所述装置的物理分离的第二区段中，或(ii)反馈控制电极组中的一个或多个散布在非反馈控制电极组中的两个或更多个之间；以及
反馈控制电极组中的至少一个电耦合到非反馈控制电极组中的至少一个，并且耦合的反馈控制电极组中的至少一个被配置成能够将施加到至少一个耦合的反馈控制电极组的一个或多个工作电极的选定量的电流和/或电压也施加到相应耦合的至少一个非反馈控制电极组的工作电极中的一个或多个。8.一种使用包括反馈控制电极组的装置控制溶液的pH的方法，所述反馈控制电极组包括(1)一个或多个参比电极，(2)一个或多个反电极，以及(3)一个或多个子组，所述一个或多个子组中的每一个都包括电耦合到工作电极的pH感测元件，其中，所述一个或多个参比电极中的参比电极和/或所述一个或多个反电极中的反电极与所述子组中的一个或多个电耦合，所述方法包括：b.基于来自具有目标pH的溶液中的感测元件的一个或多个信号输出来选择用于感测元件的目标感测值；以及c.迭代地执行以下步骤：i.选择待施加到反馈控制电极组的工作电极中的至少一个的电流和/或电压的相应量，以便最小化所述感...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：罗伯特，
类型：发明
国别省市：