用于预防或治疗与RON突变相关的胰腺癌的药物组合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗与RON突变相关的胰腺癌的药物组合物以及使用其的方法。根据本发明专利技术的用于预防或治疗癌症的药物组合物可以应用于存在RON突变的胰腺癌患者。特别是，本发明专利技术可有效地用作治疗胰腺癌患者的精准药物，该患者对常规抗癌治疗中使用的西妥昔单抗具有耐药性，并且具有RON

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗与RON突变相关的胰腺癌的药物组合物及其使用方法


[0001]本专利技术涉及一种用于预防或治疗与RON突变相关的胰腺癌的药物组合物以及使用该药物组合物预防或治疗胰腺癌的方法。

技术介绍

[0002]胰腺癌是发生在胰腺中的癌细胞。发生在胰腺中的肿瘤可大体上分为源自分泌激素如胰岛素的内分泌细胞的肿瘤(5
‑
10％)和源自与消化酶分泌相关的外分泌细胞的肿瘤(90％或更多)。源自内分泌细胞的功能性肿瘤极为罕见，源自内分泌细胞的恶性腺癌通常被称为胰腺癌。胰腺癌主要发生在男性和50岁以上的老年人中。在70岁以上的老年人中，其发病率约为每年1/1000人。
[0003]胰腺癌的危险因素包括吸烟(30％)、高热量饮食(20％)、慢性胰腺炎(4％)、遗传因素(10％)等。据悉，剩下的36％尚未能追查到原因。因为胰腺癌没有早期症状，早期发现率很低，不到10％。胰腺癌最常见的症状是腹痛，其次是黄疸、食欲下降、体重减轻等。
[0004]作为一种遗传因素，被称为KRAS(V
‑
Ki
‑
ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)的基因异常尤其引人关注。在90％以上的胰腺癌中发现该基因的修饰，并且在环境因素中，已知吸烟对致癌作用具有显著影响。特别是，有报道称肉类摄入和食物中的脂肪含量与胰腺癌的发生有相关性，但尚未得到明确证明。有报道称水果、蔬菜、膳食纤维、维生素C等对预防胰腺癌有效果，但尚未得到明确证实。由于胰腺癌的生存率不超过10％，早期诊断困难，复发率超过70
‑
80％，为此开发治疗药物的重要性日益增加。
[0005]另一方面，西妥昔单抗(cetuximab)是一种靶向表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的单克隆抗体。该抗体与细胞表面的EGFR特异性结合，从而抑制癌细胞的增殖。特别地，因为EGFR在转移性非小细胞肺癌(metastatic non
‑
small cell lung cancer)、转移性小细胞肺癌(metastatic small cell lung cancer)和转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer)的癌细胞中过表达，所以西妥昔单抗主要用于治疗此类疾病。
[0006]然而，西妥昔单抗不能用于对抗癌药物有耐药性的患者。西妥昔单抗耐药的原因有多种。代表性地，对EGFR靶向治疗剂的耐药性可以通过与RON(Recepteur d'origine nantais)突变相关来表征。在肿瘤的发生、发展和转移中RON是否活跃起着重要作用。特别是，据报道其在胰腺癌、肺癌、结直肠癌和乳腺癌中的过表达或过度活跃诱导肿瘤的侵袭和转移并有助于抑制细胞凋亡。能够特异性抑制RON异常活性的物质可以有效治疗与RON相关的各种疾病，特别是胰腺癌等肿瘤。
[0007]RON(Recepteur d'origine nantais)是属于c
‑
MET家族的蛋白质受体，是由肝脏分泌并调节巨噬细胞活动的血清蛋白(巨噬细胞刺激蛋白；MSP)的受体。为了确定西妥昔单抗等抗癌治疗的有效性，已知RON中的突变显着改善癌症患者对药物的反应和生存期，因此，这被认为是非常重要的。
[0008]因此，为了有效地治疗癌症，需要一种新的抗癌剂，该抗癌剂适用于含有对常规抗癌剂具有抗性的RON突变的癌症。

技术实现思路

[0009]技术问题
[0010]本专利技术的一个目的是提供一种用于预防或治疗胰腺癌的药物组合物，包括能够预防或治疗含有RON突变的胰腺癌的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及使用该药物组合物预防或治疗胰腺癌的方法。
[0011]解决问题的方案
[0012]为了实现上述目的，在本专利技术的一个方面，提供了一种用于预防或治疗胰腺癌的药物组合物，其包含由式1或式2所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[0013][式1][0014]和
[0015][式2][0016][0017]在本专利技术的另一方面，提供了一种预防或治疗胰腺癌的方法，包括：检测源自患有胰腺癌的受试者的生物样品中的RON突变，其中RON突变为外显子5、6和11缺失的RON
△
155、外显子5和6缺失的RON
△
160、或外显子11缺失的RON
△
165；并将根据权利要求1所述的药物组合物施用于检测到RON突变的受试者。
[0018]在本专利技术的另一方面，提供了一种提供关于抗癌治疗剂的信息的方法，包括：检测源自患有胰腺癌的受试者的生物样品中的RON突变，其中RON突变为外显子5、6和11缺失的RON
△
155、外显子5和6缺失的RON
△
160、或外显子11缺失的RON
△
165；和向检测到RON突变的受试者提供根据权利要求1所述的药物组合物适用于预防或治疗胰腺癌的信息。
[0019]在本专利技术的另一方面，提供了所述药物组合物在预防或治疗胰腺癌中的用途。
[0020]专利技术效果
[0021]根据本专利技术的用于预防或治疗癌症的药物组合物可以应用于存在RON突变的胰腺癌患者。特别是，所述药物组合物可有效地用于治疗胰腺癌患者，该患者对常规抗癌治疗中使用的西妥昔单抗具有耐药性，并且具有RON
△
155、RON
△
160或RON
△
165突变。
附图说明
[0022]图1A至1C示出了通过比较和确认用实施例1(WM
‑
S1
‑
030)至5的化合物和阳性对照1(BMS
‑
777607)分别以1μM和5μM的浓度处理RON
△
155突变型的胰腺癌细胞系Panc
‑
1和Capan
‑
1细胞系以及RON
△
160突变型的胰腺癌细胞系Mia
‑
PaCa2细胞系的细胞杀伤效力所获得的结果。
[0023]图2示出了通过确认接受了30mpk剂量的实施例1(WM
‑
S1
‑
030)和30mpk剂量的阳性对照1(BMS
‑
777607)的移植了RON
△
160突变型的胰腺癌细胞系Mia
‑
PaCa2细胞系的小鼠模型的肿瘤生长速率所获得的结果。
[0024]图3示出了通过对接受了10mpk或30mpk剂量的实施例1(WM
‑
S1
‑
030)和30mpk剂量的阳性对照(BMS
‑
777607)的移植了RON
△
160突变型的胰腺癌细胞系Mia
‑
PaCa2细胞系的小鼠模型的组织切片进行免疫化学染色所获得的结果。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗胰腺癌的药物组合物，其包含由以下式1或式2所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：[式1]在式1中，R1和R2各自独立地为H、卤素、C1‑
10
烷氧基或卤代C1‑
10
烷基；X为
‑
C(
‑
R3)＝或
‑
N＝；R3和R4各自独立为H、卤素、C1‑
10
烷基或C1‑
10
烷氧基；R5为H、卤素或C1‑
10
烷基；R6和R7与其所连接的N原子一起形成4
‑
10元杂环，或R6为
‑
C2H4‑
O
‑
CH3，以及R7为H、甲基或叔丁氧基羰基；和除R6和R7连接的N原子外，所述杂环还具有或不具有1或2个选自N、O和S组成的组的杂原子，并且所述杂环为未被取代或被至少一个选自卤素和C1‑6烷基取代；[式2]在式2中，L为
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
，R1至R4各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、5至9元杂芳基或3至9元杂环烷基，X为O、S、
‑
CH(
‑
Rx)
‑
或
‑
N(
‑
Rx)
‑
，Rx为氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基或3至9元杂环烷基，Y为
‑
N＝或
‑
CH＝，并且
R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、氨基
‑
C1‑6烷氧基、氨基羰基、C1‑6烷基氨基羰基、二
‑
C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基或C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基，其中R5和R6各自独立地未被取代或被3至9元环烷基或3至9元杂环烷基取代，所述环烷基或杂环烷基具有或不具有至少一个选自卤素、氧代、氰基、羟基、羟基
‑
C1‑6烷基、氨基、二
‑
C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基组成的组中的取代基，以及所述杂环烷基含有1至4个选自N、O和S组成的组的杂原子。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式1所示的化合物是选自以下组的化合物：4
‑
乙氧基
‑
N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
({2
‑
[5
‑
(吗啉甲基)吡啶
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基}氧基)苯基]
‑1‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；4
‑
乙氧基
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
{[2
‑
(5
‑
{[(2
‑
甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基]氧基}苯基)

【专利技术属性】
技术研发人员：柳贤，郑俊义，高永玉，金多恩，金民和，高恩姬，
申请(专利权)人：伟迈可生物有限公司，
类型：发明
国别省市：