一种以不保护氨基酸为氨组分合成酰胺和/或多肽的方法技术

本发明专利技术提供了一种以不保护氨基酸为氨组分合成酰胺和/或多肽的方法，多肽的制备方法中，在实现了肽键的构筑后，无需脱保护操作即可直接进行下一个氨基酸的缩合，减少了许多不必要的保护试剂、脱保护试剂以及纯化的溶剂，减少了化学药品的使用和化学废物的产生，大幅降低多肽合成的成本，提升了多肽合成的原子经济性与步骤经济性，极大地提高多肽合成的效率，高效地实现了节能减排，具有广阔的工业应用前景。用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种以不保护氨基酸为氨组分合成酰胺和/或多肽的方法


[0001]本专利技术属于有机合成化学
，尤其涉及一种以不保护氨基酸为氨组分合成酰胺和/或多肽的方法。

技术介绍

[0002]多肽和蛋白质是由天然氨基酸通过酰胺键按照某种特定的顺序连接起来的具有重要功能活性的生物大分子，对各种生命活动起着重要的调节作用。传统的构建肽键的方法主要是通过活化试剂或缩合剂将羧酸转化为酰氯、酸酐、活化酯、酰基叠氮等活泼中间体，然后与另一分子胺进行反应形成肽键。在各种形成肽键的方法中，缩合剂法是目前多肽合成中应用最为广泛的一种方法。迄今为止有数百种缩合剂被开发出来了，多肽的合成方法也越来越多。然而，当前多肽合成的方法还不够理想。以合成一个二肽为例：首先，需要将一个α
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氨基酸的羧基和另外一个α
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氨基酸的氨基暂时保护起来，待氨基保护的α
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氨基酸的羧基与另一个羧基保护的α
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氨基酸的氨基形成肽键之后，再将其氨基或者羧基保护基脱除，然后进行下一个肽键的构建。如此反复重复“保护”、“缩合”和“脱保护”这个循环即可获得目标多肽，整个多肽合成的过程需要消耗掉大量的保护基团和脱保护试剂，使得多肽合成过程的原子经济性非常低。
[0003]2016年有学者设计开发出新型炔酰胺类缩合剂用于酰胺键和肽键的合成。这种新型缩合剂容易制备、稳定性好、分子量小、反应条件温和、使用过程中无需任何添加剂，更重要的是α
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手性酸在缩合过程中不发生消旋，大大提高了产物的纯度和收率。但是，该缩合剂在多肽合成过程中仍然以羧基保护的氨基酸作为胺组分进行反应，反应完成后得到的仍然是保护的多肽，继续延伸肽链仍然需要进行脱保护处理，致使多肽的合成步骤冗长，耗时、费力，并且成本较高。

技术实现思路

[0004]本专利技术旨在解决上述现有多肽合成技术中由于保护基的使用导致原子经济性低的问题。为此，本专利技术第一个方面提出一种酰胺和/或多肽的制备方法，以氨基、羧基均未保护的氨基酸或肽段作为胺组分合成多肽，羧酸的α
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酰氧基烯酰胺类衍生物与不保护氨基酸或肽段的氨基形成酰胺键或肽键后，无需脱除羧基保护基操作即可进行下一个肽键的构筑循环。另一方面，本专利技术使用的炔酰胺缩合剂能够有效避免消旋，即现有相关技术采用不保护氨基酸合成多肽时所采用的缩合剂或缩合方法只能合成二肽，合成三肽或含三个以上氨基酸的多肽时会诱发严重的消旋。本专利技术方法避免了不保护氨基酸合成多肽过程中的消旋问题，而且该方法能够节省氨基酸上保护基和产物脱除保护基的步骤，因此能够大幅减少化学药品的使用和化学废物的产生，从而使多肽合成更加绿色经济。该技术方案通过节能减排，助力“双碳”经济。
[0005]本专利技术的第二个方面提出了另一种酰胺和/或多肽的制备方法。
[0006]本专利技术的第三个方面提出了一种酰胺和/或多肽的制备方法的应用。
[0007]根据本专利技术的第一个方面，提出了一种酰胺和/或多肽的制备方法，包括以下步骤：
[0008][0009]将式IV化合物、式V化合物在溶剂II反应后，再与式II化合物、碱性添加剂在溶剂I进行亲核取代反应，制得式III化合物；
[0010]其中，R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C端羧基缺失的氨基酸残体、C端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体或多肽片段；R2选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、硅基或烷基硅基；R3选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基酸残基或者多肽片段；EWG选自硝基、氰基、磺酰基、芳磺酰基、烷酰基、膦酰基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、硅基、烷基硅基任选为非取代，或被一个或多个R
11
取代；每个R
11
独立选自卤素、羟基、羰基、C1～C6烷基。
[0011]在本专利技术的一些实施方式中，当溶剂II与溶剂I不同时，所述酰胺和/或多肽的制备方法还包括将反应后的所述溶剂II除去后再进行所述亲核取代反应。
[0012]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述芳基选自苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2,4
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二甲苯基、对枯烯基、均三甲苯基、1
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萘基、2
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萘基、1
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蒽基、2
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蒽基、9
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蒽基、1
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菲基、9
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菲基、1
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苊基、2
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薁基、1
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芘基、2
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三亚苯基、邻联苯基、间联苯基、对联苯基、三联苯基。
[0013]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，所述芳杂环选自具有1个或2个氮原子、氧原子或硫原子，并且优选为5～10元的杂环基，例如，可以举出三唑基、3
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噁二唑基、2
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呋喃基、3
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呋喃基、2
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噻吩基、3
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噻吩基、1
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吡咯基、2
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吡咯基、3
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吡咯基、2
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吡啶基、3
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吡啶基、4
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吡啶基、2
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吡嗪基、2
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噁唑基、3
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异噁唑基、2
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噻唑基、3
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异噻唑基、2
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咪唑基、3
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吡唑基、2
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喹啉基、3
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喹啉基、4
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喹啉基、5
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喹啉基、6
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喹啉基、7
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喹啉基、8
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喹啉基、1
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异喹啉基、2
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喹噁啉基、2
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苯并呋喃基、2
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苯并噻吩基、N
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吲哚基、N
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咔唑基。
[0014]在本专利技术的一些更优选的实施方式中，R1中，所述C端羧基缺失的氨基酸残体或C端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体是指氨基酸或氨基酸衍生物中C端羧基缺失后剩余的部分；优选地，所述C端羧基缺失的氨基酸残体包括C端羧基缺失的α
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氨基酸残体、C端羧基缺失的β
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氨基酸残体或C端羧基缺失的γ
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氨基酸残体的至少一种；优选地，所述C端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体包括C端氨基保护的C端羧基缺失的氨基酸残体，如C端氨基被N
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烷氧羰基和/或N
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酰基保护的C端羧基缺失的氨基酸残体；优选地，一般以来表示氨基酸，则R1中，所述C端羧基缺失的氨基酸残体为可为R或S构型；具体
地，所述C端羧基缺失的氨基酸残体选自地，所述C端羧基缺失的氨基酸残体选自
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酰胺和/或多肽的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将式IV化合物、式V化合物在溶剂II中反应后，再与式II化合物、碱性添加剂在溶剂I中进行亲核取代反应，制得式III化合物；其中，R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C端羧基缺失的氨基酸残体、C端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体或多肽片段；R2选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、硅基或烷基硅基；R3选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基酸残基或者多肽片段；EWG选自硝基、氰基、磺酰基、芳磺酰基、烷酰基、膦酰基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、硅基、烷基硅基任选为非取代，或被一个或多个R
11
取代；每个R
11
独立选自卤素、羟基、羰基、C1～C6烷基。2.根据权利要求1所述的酰胺和/或多肽的制备方法，其特征在于：当溶剂II与溶剂I不同时，所述酰胺和/或多肽的制备方法还包括将反应后的所述溶剂II除去后再进行所述亲核取代反应。3.一种酰胺和/或多肽的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将式I化合物、式II化合物、碱性添加剂溶于溶剂I中进行亲核取代反应，制得式III化合物；其中，R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C端羧基缺失的氨基酸残体、C端羧基缺失的氨基酸类衍生物残体或多肽片段；R2选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、硅基或烷基硅基；R3选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基酸残基或者多肽片段；EWG选自硝基、氰基、磺酰基、芳磺酰基、烷酰基、膦酰基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、硅基、烷基硅基任选为非取代，或被一个或多个R
11
取代；每个R
11
独立选自卤素、羟基、羰基、C1～C6烷基。4.根据权利要求1或3所述的酰胺和/或多肽的制备方法，其特征在于：所述碱性添加剂包括有机碱和/或无机碱。5.根据权利要求4所述的酰胺和/或多肽的制备方法，其特征在于：所述有机碱包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N
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二甲基乙胺、N,N
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二乙基甲胺、N,N
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二异丙基乙胺、N
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甲基吡咯烷、N
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甲基哌啶、N
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甲基吗啉、三丁胺、三苄胺、二甲基苄胺、N,N
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二甲基苯胺、吡啶、2
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甲基
吡啶、2,6
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二甲基吡啶、4
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二甲氨基吡啶、喹啉、奎宁、四甲基胍、咪唑、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵军锋，刘涛，郭骁，彭泽军，
申请(专利权)人：广州医科大学，
类型：发明
国别省市：