延迟释放软凝胶胶囊制造技术

延迟释放软凝胶胶囊，其包含填充材料和pH依赖性壳组合物。在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含明胶、果胶、右旋糖以及甘油和山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液的组合。胶囊的延迟释放性质符合肠道崩解标准和/或抑制填充材料在酸性pH(如从约1.2到约6中的任何一个pH)的过早释放。个pH)的过早释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】延迟释放软凝胶胶囊
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年11月11日提交的美国临时申请号63/112,456的优先权，将其内容整体并入本文。
专利

[0003]本专利技术涉及延迟释放软凝胶胶囊(softgel capsule)，其中包含增塑剂组合的基于明胶的壳组合物具有延迟释放性质。

技术介绍

[0004]软胶囊，特别是软明胶胶囊(或软凝胶胶囊)，提供了更容易被患者接受的剂型，因为胶囊易于吞咽并且不需要调味以掩盖活性剂的任何令人不快的味道。药物的软凝胶胶囊包封进一步提供了提高药剂生物利用度的潜力。例如，一旦明胶壳破裂，活性成分可以以液体形式迅速释放。
[0005]人们已经努力创造延迟释放剂型。设计延迟释放剂型以保护剂型的内容物免受胃部条件的影响。例如，延迟释放剂型可以通过将pH依赖性包衣添加到制备的剂型(诸如片剂或胶囊)的表面来制备。这种包衣可以通过对剂型喷雾，然后将剂型干燥(通常在升高的温度)来施加。这种用pH依赖性包衣包被胶囊的方法可能造成性能和外观方面的缺点。例如，胶囊可能看起来粗糙，包衣可能施加不均匀，和/或包衣可能易于从剂型上开裂或剥落。此外，施加pH依赖性包衣的过程非常低效。
[0006]已经开发了其它延迟释放剂型，其中将常规pH依赖性聚合物(即，酸不溶性聚合物)添加到胶囊壳中。然而，添加常规pH依赖性聚合物会导致胶囊由于密封不足而易于渗漏或由于包含大量的聚合物而易碎(即像蛋壳)。
[0007]改善软凝胶胶囊的pH依赖性壳组合物是正在持续的努力。

技术实现思路

[0008]本专利技术涉及延迟释放软凝胶胶囊。该延迟释放软凝胶胶囊包含(a)填充材料和(b)pH依赖性壳组合物。根据本专利技术的延迟释放软凝胶胶囊不需要pH依赖性包衣。通过消除将pH依赖性包衣添加至软凝胶胶囊的需求，在包衣过程期间损坏胶囊的风险也被最小化。
[0009]在某些实施方案中，pH依赖性壳组合物包含：(a)明胶，(b)右旋糖，(c)果胶，如低甲氧基果胶，(d)甘油，(e)山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液。在某些实施方案中，基于干燥的pH依赖性壳组合物的总重量，该pH依赖性壳组合物包含约0.5wt％至约8wt％或约5wt％至约40wt％的量的甘油，且该pH依赖性壳组合物中甘油与山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液的w:w比率范围介于约1:1.5至约1:7。
[0010]在某些实施方案中，pH依赖性壳组合物包含：(a)成膜剂、(b)甘油，和(c)山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液。在某些实施方案中，基于干燥的pH依赖性壳组合物的总重量，该pH依赖性壳组合物包含约0.5wt％至约8wt％或约5wt％至约40wt％的量的甘油，且该
pH依赖性壳组合物中甘油与山梨糖醇或山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液的w:w比率范围介于约1:1.5至约1:7。
[0011]本公开还涉及制备本文所描述的任何延迟释放软凝胶胶囊中的方法。
[0012]在某些实施方案中，本专利技术还涉及通过向有需要的受试者施用本文所描述的任何延迟释放软凝胶组合物来治疗病症的方法。
[0013]本文所描述的软凝胶胶囊、本文所描述的pH依赖性壳组合物及其制备方法可经调整/调节/修改以在各种pH环境获得壳组合物的目标pH溶解/崩解曲线(例如，在酸性介质中和在缓冲液介质中的破裂/溶解/崩解时间)。
[0014]在某些实施方案中，本公开涉及抑制填充材料(和相应地存在于填充材料中的活性剂)提前在胃肠道中过早释放的方法。
[0015]在某些实施方案中，本公开涉及抑制由于填充材料(和相应地存在于填充材料中的活性剂)提前在胃肠道中过早释放所致的嗳气发生的方法。
[0016]专利技术详述
[0017]本专利技术通过开发延迟释放口服剂型，特别是延迟释放软凝胶胶囊，实现了与常规延迟释放剂型相关的优点而无需施加pH依赖性包衣，从而推进了现有技术水平。本专利技术的延迟释放软凝胶胶囊不会在胃的胃环境中溶出/崩解，而是在目标pH，例如高于约1.2、高于约2、高于约3、高于约3.5、高于约4、高于约5、高于约6或高于约6.8溶出。可通过修改软凝胶胶囊的壳组合物来调整本文所描述的延迟释放软凝胶胶囊的溶出曲线。
[0018]这种机制有利于递送可引起胃刺激或对胃的酸性环境敏感的活性成分。这种机制还有利于在服用包封了容易导致打嗝的填充材料的胶囊之后减少打嗝。例如，打嗝通常发生在服用维生素、矿物质、补充剂和/或药物产品后，这些产品配制为在到达肠道之前在胃中表现出一些渗漏(即使是非常少量)的剂型。当打嗝与通常以软凝胶递送的具有令人讨厌的感觉的物质(诸如鱼油和大蒜)相关时，这种渗漏可能特别成问题。本文所述的延迟释放软凝胶胶囊可以以最小化和/或消除胃的胃环境中的过早渗漏(以及因此胶囊填充材料的过早释放)的方式配制。
[0019]定义
[0020]如本文所用，术语“pH依赖性”用于指物质的抗溶出或崩解特性，使得溶出或崩解在胃的胃环境中不发生或基本上不发生，例如持续至少约15分钟，至少约30分钟，至少约1小时，至少约2小时，至少约3小时，至少约4小时或至少约5小时的时间段。在某些实施方案中，此处可以用0.1N HCl和任选地添加用缓冲液例如磷酸盐缓冲溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液调节到1.2、2、3、4、5或6的pH值的胃蛋白酶来模拟胃的胃环境。应当注意，药典方法不包括胃蛋白酶，然而，在本文所述的某些溶出/崩解试验中添加胃蛋白酶以更好地模拟/模仿体内条件。因此，在某些实施方案中，本文所述的组合物即使在包含胃蛋白酶的0.1N HCl环境(其被认为是比不含胃蛋白酶的0.1N HCl更具侵蚀性的环境)下也能抵抗上述持续时间的溶出/崩解，但不限于此。
[0021]例如，本文所述的实施方案包括与生物、人工或模拟胃液相比优先在约3.5或更高、4或更高、5或更高或6或更高的pH(例如，在生物、人工或模拟十二指肠环境和/或肠液中)溶解的pH依赖性壳组合物。在某些实施方案中，此处可以用含有或不含胰酶制剂的pH 6.8磷酸盐缓冲液模拟肠环境。例如，本文所述的pH依赖性壳组合物在小于约60分钟，小于
约45分钟，小于约30分钟，小于约20分钟，小于约10分钟或小于约5分钟内在约3.5或更高、4或更高、5或更高或6或更高的pH(例如，在生物、人工或模拟十二指肠环境和/或肠液中，诸如pH 6.8磷酸盐缓冲液，任选地含有胰酶)溶解。应当注意，药典方法不包括胰酶，然而，在本文所述的某些溶出/崩解试验中添加胰酶以更好地模拟/模仿体内条件。因此，在某些实施方案中，本文所述的组合物在包含胰酶的约3.5或更高、4或更高、5或更高或6或更高或6.8的pH缓冲环境下表现出类似的溶出/崩解曲线(其被认为是比没有胰酶的pH6.8缓冲环境更具侵蚀性的环境)，但不限于此。
[0022]如本文所用，“药学活性成分”、“活性剂”是指可用于病症的诊断、治愈、缓解、治疗或预防的药物或化合物。在某些实施方案中，合适的“活性剂”包括保健营养品，诸如维生素、矿物质本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.延迟释放软凝胶胶囊，其包含：(a)包含至少一种活性剂的填充材料；和(b)包含明胶、果胶、右旋糖、甘油和山梨糖醇的pH依赖性壳组合物，其中基于干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约5wt％至约40wt％的量的甘油，和其中在所述pH依赖性壳组合物中甘油与山梨糖醇的w:w比率范围介于约1:1.5至约1:7。2.权利要求1所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约10wt％至约25wt％或约15wt％至约20wt％的量的甘油。3.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约10wt％至约20wt％、约10wt％至约18wt％、约12wt％至约17wt％或约13wt％至约15wt％的量的山梨糖醇。4.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述果胶为低甲氧基果胶。5.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述果胶选自：酰胺化果胶、非酰胺化果胶及其组合。6.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物重量，所述pH依赖性壳组合物包含约40wt％至约80wt％、约45wt％至约75wt％或约45wt％至约65wt％的明胶。7.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物重量，所述pH依赖性壳组合物包含约2wt％至约20wt％、约3wt％至约15wt％或约7wt％至约15wt％的果胶。8.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物重量，所述pH依赖性壳组合物包含约0.01wt％至约4wt％、约0.05wt％至约0.5wt％或约0.1wt％至约0.2wt％的右旋糖。9.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述明胶选自：A型明胶、B型明胶及其混合物。10.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述明胶选自：鱼明胶、皮明胶、骨明胶及其混合物。11.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述果胶为非酰胺化果胶。12.权利要求1至11中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中当通过具有桨叶的USP装置II，在约50RPM至约250RPM，用磷酸盐缓冲液溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液调节至酸阶段pH的约500ml至约900ml 0.1N HCL测量时，在至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约90分钟或至少约120分钟内，所述pH依赖性壳组合物在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中的子范围的酸阶段pH不会溶解；和其中当通过具有桨叶的USP装置II，在约50RPM至约250RPM，调节至缓冲液pH的约500ml至约900ml磷酸盐缓冲液溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液测量时，在至多约60分钟、至
多约45分钟、至多约30分钟、至多约15分钟或至多约10分钟内，所述pH依赖性壳组合物在高于约6.5、高于约6.8、高于约7.0、高于约7.5、高于约8.0或高于约8.5的缓冲液pH溶解。13.权利要求1至12中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中当通过USP崩解装置，用磷酸盐缓冲液溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液调节至酸阶段pH的约500ml至约900ml 0.1N HCL测量时，在至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约90分钟或至少约120分钟内，所述pH依赖性壳组合物在1.2、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0或其中的子范围的酸阶段pH不会崩解；和其中当通过USP崩解装置，调节至缓冲液pH的约500ml至约900ml磷酸盐缓冲液溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液测量时，在至多约60分钟、至多约45分钟、至多约30分钟、至多约15分钟或至多约10分钟内，所述pH依赖性壳组合物在高于约6.5、高于约6.8、高于约7.0、高于约7.5、高于约8.0或高于约8.5的缓冲液pH崩解。14.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物的明胶与果胶w:w比率范围介于约2:1至约20:1或约6:1至约18:1。15.前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物中甘油与山梨糖醇的w:w比率范围介于约1:2至约1:5。16.制备权利要求1至15中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊的方法，其包含以下步骤：(a)制备包含活性剂的填充材料；以及(b)用pH依赖性壳组合物包封所述填充材料。17.权利要求16所述的方法，其进一步包含干燥所述包封的延迟释放软凝胶胶囊。18.权利要求16至17中任一项所述的方法，其进一步包含固化所述延迟释放软凝胶胶囊。19.权利要求16至18中任一项所述的方法，其进一步包含制备所述pH依赖性壳组合物。20.权利要求19所述的方法，其中制备包含混合明胶、右旋糖、果胶、甘油和山梨糖醇，以形成pH依赖性壳组合物带状物。21.权利要求20所述的方法，其中所述pH依赖性壳组合物带状物的厚度范围介于约0.020英寸至约0.050英寸。22.用于调整延迟释放软凝胶胶囊的pH依赖性溶出/崩解曲线的方法，所述延迟释放软凝胶胶囊包含包封在pH依赖性壳组合物中的填充材料，所述方法包含调节所述pH依赖性壳组合物中果胶的量和甘油和山梨糖醇的量以在酸性介质中和/或在缓冲液介质中获得目标pH依赖性溶出/崩解曲线。23.权利要求22所述的方法，其进一步包含调节所述pH依赖性壳组合物中明胶与果胶的wt:wt比率。24.权利要求22至23中任一项所述的方法，其进一步包含调节所述pH依赖性壳组合物中右旋糖的量。25.权利要求22至24中任一项所述的方法，其进一步包含调节所述pH依赖性壳组合物的带厚度。26.治疗病症的方法，其包含向有需要的受试者施用权利要求1至15中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊。
27.降低嗳气发生率的方法，其包括向有需要的受试者施用延迟释放软凝胶胶囊，所述延迟释放软凝胶胶囊包含：(a)包含活性剂的填充材料；和(b)包含明胶、果胶、右旋糖、甘油和山梨糖醇的pH依赖性壳组合物，其中基于干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约5wt％至约40wt％的量的甘油，和其中在所述pH依赖性壳组合物中甘油与山梨糖醇的w:w比率范围介于约1:1.5至约1:7。28.权利要求27所述的方法，其中所述填充材料包括鱼油、磷虾油、大蒜油、聚乙二醇或其组合。29.权利要求27至28中任一项所述的方法，其中当通过USP崩解装置，用磷酸盐缓冲液溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液调节至酸阶段pH的约500ml至约900ml 0.1N HCL测量时，在至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约90分钟或至少约120分钟内...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：R，
类型：发明
国别省市：