α蛋白激酶1抑制剂及使用方法技术

提供了式1化合物、组合物及其用作α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α
蛋白激酶1抑制剂及使用方法


[0001]本专利技术涉及作为α蛋白激酶1(ALPK1)抑制剂的化合物及相关的组合物和方法。

技术介绍

[0002]α
‑
激酶与常规蛋白激酶几乎没有序列相似性。总共鉴定了6个α激酶成员。这些包括α
‑
蛋白激酶1(ALPK1)、ALPK2、ALPK3、延长因子
‑
2激酶(eEF2K)和瞬时受体电位阳离子通道M6和M7(TRPM6和TRPM7)。参见Ryazanov等人,《最新生物学(Curr Biol)》9:R43至45(1999)和Ryazanov等人,《美国科学院院报(Proc Natl Acad Sci USA)》94:4884至4889(1997)。
[0003]ALPK1是胞浆内丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，其在经由TRAF相互作用蛋白与叉头相关结构域(TIFA)依赖性促炎核因子
‑
κ
‑
B(NFkB)信号传导激活对细菌的先天免疫应答中起重要作用。参见Zimmermann等人《细胞报告(Cell Rep.)》20:2384
‑
2395(2017)；Milivojevic等人,《公共科学图书馆
‑
病原体(PLoS Pathog.)》13:E1006224至E1006224(2017)；和Zhou等人,《自然(Nature)》561:122至126(2018)。
[0004]ALPK1信号传导的不适当激活已涉及与过度或不适当炎症相关的疾病和病症。例如，ALPK1已涉及单钠尿酸一水合物(MSU)诱导的炎症和痛风。Lee等人,《科学报告(Sci.Rep.)》6:25740至25740(2016)。在口腔鳞状细胞癌中，升高的ALPK1表达也与淋巴结转移和肿瘤生长相关。Chen等人,《美国病理学杂志(Am J Pathol)》189:190至199(2019)。此外，ALPK1中的基因突变与螺旋腺瘤、螺旋腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“ROSAH”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“PFAPA”)综合征有关。参见例如Rashid等人,《自然
‑
通讯(Nature Communications)》(2019)；Williams等人,《医学遗传学(Genetics in Medicine)》21:2103至2115(2019)；和Sangiorgi等人《欧洲人类遗传学杂志(Eur.J.Human Genetics)》(2019)。

技术实现思路

[0005]本公开提供了作为ALPK1激酶活性的抑制剂的式I化合物和本文所述的式I的子实施例及相关的组合物和方法。
[0006]在一些方面，本文提供了式I化合物
[0007][0008]其中A、p、R1，R2、R3、R4和R5如本文所定义
[0009]在一些实施例中，式I化合物由式IA表示
[0010][0011]其中p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。
[0012]在一些实施例中，式I化合物由式IA
‑
1表示
[0013][0014]其中p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。
[0015]在一些实施例中，式I化合物由式IB表示
[0016][0017]其中p、R2、R3、R4、R5、R
13
、D、E、F和G如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式IB
‑
1表示
[0018][0019]其中p、R2、R3、R4、R5、R
15
、R
16
和R
17
如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式IC表示
[0020][0021]其中p、m、R2、R3、R4、R5、R
18
如本文所定义。
[0022]在一些方面，本文提供式XI化合物，
[0023][0024]其中X、A、p、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式XI
‑
A表示，
[0025][0026]其中X、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式XI
‑
A
‑
1表示，
[0027][0028]其中X、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式XI
‑
A
‑1‑
a表示，
[0029][0030]其中p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。
[0031]在一些实施例中，式I化合物由式XI
‑
B表示，
[0032][0033]其中X、p、R2、R3、R4、R5、R
13
、D、E、F和G如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式XI
‑
B
‑
1表示，
[0034][0035]其中X、p、R2、R3、R4、R5、R
15
、R
16
和R
17
如本文所定义。
[0036]在一些实施例中，式I化合物由式XI
‑
B
‑1‑
a表示，
[0037][0038]其中p、R2、R3、R4、R5、R
15
、R
16
和R
17
如本文所定义。
[0039]在一些实施例中，式I化合物由式XI
‑
C表示，
[0040][0041]其中X、p、m、R2、R3、R4、R5、R
18
如本文所定义。
[0042]在一些实施例中，式XI化合物由式XI
‑
C
‑
1表示，
[0043][0044]其中p、m、R2、R3、R4、R5、R
18
如本文所定义。
[0045]在实施例中，本公开提供包含式I、IA、IB、IC、XI、XI
‑
A、XI
‑
B或XI
‑
C化合物或如本文所述的其子实施例的药物组合物。
[0046]在实施例中，本公开提供用于抑制需要此类疗法的受试者的细胞或组织中的ALPK1激酶活性的方法，该方法包含向受试者施用式I、IA、IB、IC、XI、XI
‑
A、XI
‑
B或XI
‑
C化合物或如本文所述的其子实施例。
[0047]在实施例中，本公开提供用于抑制或减少需要此类治疗的受试者的靶组织中的炎症的方法，该方法包含向受试者施用式I、IA、IB、IC、XI、XI
‑
A、XI
‑
B或XI
‑
C化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式XI化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自
–
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR
a
‑
、
–
CH＝N
‑
和
‑
CH＝CH
‑
，其中R
a
是H或C1至C6烷基；A选自键、氮杂环丁烷基、
‑
O
‑
、
‑
N(R6)
‑
、
–
CH2–
N(R6)
‑
、
‑
CHR9‑
N(R6)
‑
，其中R6选自H、D、
‑
OH，任选地取代的C1至C6烷基、任选地取代的C1至C6卤代烷基、任选地取代的C1至C6烯基、任选地取代的C1至C6羟烷基、任选地取代的C1至C6氨烷基、任选地取代的C1至C6烷氧基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基和任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，其中任选地取代的R6部分包含0至3个取代基，所述0至3个取代基独立地选自
‑
D，卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6羟基
‑
氘代烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基；R9选自任选地取代的C1至C6烷基、C1至C6卤代烷基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，其中任选地取代的R9部分包含0至2个取代基，所述0至2个取代基独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、
‑
CHR
7f
R
8f
、
‑
OR
7f
、
‑
OC(O)(R
7f
)、
‑
C(O)(R
7f
)、
‑
C(O)N(R
7f
R
8f
)、
‑
C(O)O(R
7f
)、
‑
S(O)2(R
7f
)、
‑
S(O)ON(R
7f
R
8f
)和
‑
N(R
7f
R
8f
)，其中每个R
7f
和R
8f
独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；R1选自H、任选地取代的C1至C6烷基、任选地取代的C1至C6烯基、任选地取代的C1至C6羟烷基、任选地取代的C1至C6羟基氘代烷基、任选地取代的C1至C6卤代烷基、任选地取代的C1至C6卤代烷氧基、任选地取代的C1至C6氨烷基、任选地取代的C1至C6烷氧基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、任选地取代的单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的5至10元杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的6至11元双环杂环基；其中任选地取代的R1部分包含0至4个取代基，所述0至4个取代基独立地选自
‑
D、卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6羟基氘代烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、
‑
R
7a
、
‑
X1‑
R
7a
、CHR
7a R
8a
、
‑
OR
7a
、
‑
O
‑
X1‑
R
7a
、
‑
X1‑
O
‑
X1‑
R
7a
、
‑
OC(O)(R
7a
)、
‑
O
‑
X1‑
C(O)(R
7a
)、
‑
C(O)(R
7a
)、
‑
C(O)N(R
7a
R
8a
)、
‑
NR
7a
(CO)R
8a
、
‑
C(O)O(R
7a
)、S(O)2R
7a
、
‑
S(O)2N(R
7a
R
8a
)、
‑
N(R
7a
R
8a
)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的5至10元杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中每个X1独立地是C1‑6亚烷基；每个R
7a
和R
8a
独立地选自H、C1至C6烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、芳基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基，其中所述芳基和3至7元杂环基基团被0至3个取代基取代，所述0至3个取代基选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且所述C3至C6环烷基、所述C3至C6环烷氧基、所述3至7元杂环基、所述单环或双环芳基、所述5至10元杂芳基、所述饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、所述饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和所述6至11元双环杂环基各自独立地被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、
‑
CHR
7b
R
8b
、
‑
OR
7b
、
‑
OC(O)(R
7b
)、
‑
C(O)(R
7b
)、
‑
C(O)N(R
7b
R
8b
)、
‑
NR
7b
(CO)R
8b
、
‑
C(O)O(R
7b
)、
‑
S(O)2N(R
7b
R
8b
)和
‑
N(R
7b
R
8b
)，其中每个R
7b
和R
8b
独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；或者R1和R6结合以形成被0至3个部分取代的3至6元杂环烷基，所述0至3个部分独立地选自由以下组成的组：卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基；R5选自H、氘、卤素、C1至C6烷基、C1至C6氘代烷基和C1至C6卤代烷基；R2和R3各自独立地选自H、OH、C1至C6烷基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基和所述单环或双环芳基，其中C1至C6烷基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基和所述单环或双环芳基各自被0至3个部分取代，所述0至3个部分独立地选自卤素、
‑
OH、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、
‑
OC(O)(R
7c
)、
‑
C(O)(R
7c
)、C(O)O(R
7c
)、S(O)2N(R
7c
R
8c
)和N(R
7c
R
8c
)，其中每个R
7c
和R
8c
独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至
或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI
‑
A
‑
2或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI
‑
A
‑1‑
aa或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R6选自H、C1至C6烷基、C1至C6羟烷基和C1至C6羟基
‑
氘化烷基。16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R9选自CH3和CH2OH。17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R9是饱和的C3至C6环烷基。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1选自H和任选地取代的C1至C6烷基，其中任选地取代的C1至C6烷基包含0至4个取代基，所述0至4个取代基独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、
‑
CHR
7a
R
8a
、
‑
OR
7a
、
‑
OC(O)(R
7a
)、
‑
C(O)(R
7a
)、
‑
C(O)N(R
7a
R
8a
)、
‑
C(O)O(R
7a
)、
‑
S(O)2R
7a
、
‑
S(O)2N(R
7a
R
8a
)和
‑
N(R
7a
R
8a
)，其中每个R
7a
和R
8a
独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基，其中任选地取代的C3至C6环烷基包含0至4个取代基，所述0至4个取代基独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6卤代烷氧基。20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1和R6结合以形成被0至3个部分取代的3至6元杂环烷基，所述0至3个部分独立地选自由以下组成的组：卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基。21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被0至4个取代基取代的C1至
C6烷基，所述0至4个取代基独立地选自
‑
OH、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基、
‑
OC(O)(R
7a
)、
‑
S(O)2N(R
7a
R
8a
)和
‑
N(R
7a
R
8a
)，其中每个R
7a
和R
8a
独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被0至2个取代基取代的C1至C6烷基，所述0至2个取代基独立地选自
‑
OH、C1至C6羟烷基和
‑
S(O)2N(R
7a
R
8a
)，其中每个R
7a
和R
8a
独立地选自H和C1至C6烷基。23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是任选地取代的C1至C6羟烷基。24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的5至10元杂芳基，5至10元双环杂芳基被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、
‑
CHR
7b
R
8b
、
‑
OR
7b
、
‑
OC(O)(R
7b
)、
‑
C(O)(R
7b
)、
‑
C(O)N(R
7b
R
8b
)、
‑
C(O)O(R
7b
)、
‑
S(O)2N(R
7b
R
8b
)和
‑
N(R
7b
R
8b
)，其中每个R
7b
和R
8b
独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被0至3个部分取代的吡啶基，所述0至3个部分选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其中所述3至7元杂环基被0至3个取代基取代，所述0至3个取代基选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6卤代烷基。26.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，其中所述7至8元桥连杂环基被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、
‑
CHR
7b
R
8b
、
‑
OR
7b
、
‑
OC(O)(R
7b
)、
‑
C(O)(R
7b
)、
‑
C(O)N(R
7b
R
8b
)、
‑
C(O)O(R
7b
)、
‑
S(O)2N(R
7b
R
8b
)和
‑
N(R
7b
R
8b
)，其中每个R
7b
和R
8b
独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。27.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中所述7至11元螺杂环基被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、
‑
CHR
7b
R
8b
、OR
7b
、
‑
OC(O)(R
7b
)、
‑
C(O)(R
7b
)、
‑
C(O)N(R
7b
R
8b
)、
‑
C(O)O(R
7b
)、
‑
S(O)2N(R
7b
R
8b
)和
‑
N(R
7b
R
8b
)，其中每个R
7b
和R
8b
独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。28.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被0至3个取代基取代的芳基，所述0至3个取代基选自卤素、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的7至8元桥连杂环基，和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中所述3至7元杂环基、所述7至8元桥连杂环基和所述7至11元螺杂环基被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
NH2、＝O、
‑
CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、
‑
CHR
7b
R
8b
、
‑
OR
7b
、
‑
OC(O)(R
7b
)、
‑
C(O)(R
7b
)、
‑
C(O)N(R
7b
R
8b
)、
‑
C(O)O(R
7b
)、
‑
S(O)2R
7b
、
‑
S(O)2N(R
7b

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丹阳，许枞，小劳伦斯，
申请(专利权)人：上海药苑生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：