PHD抑制剂化合物、组合物和使用方法技术

本发明专利技术部分地提供具有根据式(I)或其子式的结构的新型小分子PHD抑制剂：或其药学上可接受的盐。本文提供的化合物可适用于治疗包括以下的疾病：心脏疾病(例如，缺血性心脏病、充血性心脏衰竭和瓣膜性病心脏)、肺部疾病(例如，肺部炎症、肺炎、急性肺损伤、肺高血压、肺纤维化和慢性阻塞性肺病)、呼吸道疾病(例如，呼吸道感染、急性呼吸窘迫综合征)、肝脏疾病(例如，急性肝衰竭和肝纤维化，以及肝硬化)以及肾脏疾病(例如，急性肾损伤和慢性肾病)、发炎性肠病(inflammatory bowel disease；IBD)、缺血性再灌注损伤(例如，中风)，以及早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity；ROP)。ROP)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PHD抑制剂化合物、组合物和使用方法
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月14日提交的第63/065,642号美国临时申请的权益，其以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]缺氧是其中氧气供应不足以正常生活功能的状况或状态，例如其中存在低动脉氧气供应。缺氧可能导致细胞的功能损伤和结构组织损伤。在缺氧期间细胞防御机制的活化由HIF(缺氧诱导因子)蛋白介导。响应于缺氧状况，由于HIFα脯氨酰基羟基化的减少，大多数细胞中的HIFα含量升高。HIFα的脯氨酰基羟基化是由蛋白质家族完成的，所述蛋白质不同地被称为含有脯氨酰基羟化酶结构域的蛋白质(PHD1、PHD2和PHD3)，也称为HIF脯氨酰基羟化酶(HPH
‑
3、HPH
‑
2和HPH
‑
1)或EGLN
‑
2、EGLN
‑
1和EGLN
‑
3。PHD蛋白是氧气传感器并且以氧气依赖性方式调节HIF的稳定性。三种PHD同种型在其HIF的调节中以不同方式起作用，并且可以具有其它非HIF相关的调节作用。
[0004]事实上，许多研究表明HIF的稳定化可以减弱组织炎症并促进组织修复。因此，可以抑制PHD蛋白的活性的化合物可以是特别有益的新疗法(Lee等人(2019)《实验与分子医学(Exp.Mol.Med.)》中51:68)。
[0005]本文描述新型小分子PHD抑制剂，其适用于治疗包括以下的疾病：心脏疾病(例如，缺血性心脏病、充血性心脏衰竭和瓣膜性心脏病)、肺部疾病(例如，肺部炎症、肺炎、急性肺损伤、肺高血压、肺纤维化和慢性阻塞性肺病)、呼吸道疾病(例如，呼吸道感染、急性呼吸窘迫综合征)、肝脏疾病(例如，急性肝衰竭和肝纤维化，以及肝硬化)以及肾脏疾病(例如，急性肾损伤和慢性肾病)、发炎性肠病(inflammatory bowel disease；IBD)、缺血性再灌注损伤(例如，中风)，以及早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity；ROP)。

技术实现思路

[0006]此外，本专利技术提供PHD的新型小分子抑制剂，且其适用于治疗包括但不限于以下的疾病：心脏疾病(例如，缺血性心脏病、充血性心脏衰竭和瓣膜性心脏病)、肺部疾病(例如，肺部炎症、肺炎、急性肺损伤、肺高血压、肺纤维化以及慢性阻塞性肺病)、呼吸道疾病(例如，呼吸道感染、急性呼吸窘迫综合征)、肝脏疾病(例如，急性肝衰竭和肝纤维化，亦即肝硬化)以及肾脏疾病(例如，急性肾损伤和慢性肾病)、发炎性肠病(IBD)、缺血性再灌注损伤(例如，中风)以及早产儿视网膜病(ROP)。
[0007]在一方面，本文提供具有根据式(I)的结构的化合物
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中：
[0010]R1为任选地被取代的C1‑3烷基、任选地被取代的C3‑6环烷基或任选地被取代的3至6元杂环烷基；
[0011]R2为氢、任选地被取代的C1‑3烷基、卤素、CN或任选地被取代的环烷基；
[0012]R3为氢、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、羰基、醚、硫醚、任选地被取代的芳基磺酰基、任选地被取代的杂芳基磺酰基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的炔基或任选地被取代的杂炔基；
[0013]R4和R5独立地为氢、任选地被取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；且
[0014]R6为OH或酯(例如，如本文所描述的OR
18
)。
[0015]在实施方案中，化合物具有根据式(I)的结构
[0016][0017]或其药学上可接受的盐，其中：
[0018]R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，且其中R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基，或R1为C3‑6环烷基或3至6元杂环烷基；
[0019]R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；
[0020]R3选自由以下组成的组：
[0021]氢；
[0022]其中X为共价键、O、S、SO2、C1‑4亚烷基、C2‑4亚炔基或C2‑4亚杂炔基；每个A独立地为N或CR9，R8和R9独立地为氢、卤素、OR
10
或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，且R
10
为C1‑3烷基或芳基；
[0023]其中B为N或CR
11
，D为N、NH或CR
11
，E为N、CR
11
或CHR
12
，且R
11
和R
12
独立地为氢或C1‑3烷基，且其中虚线圆表示存在或不存在共轭体系；
[0024]其中每个G独立地为N、NH、NR
13
或CR
14
；R
13
为C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基、任选地被一个或多个卤素取代的芳基、任选地被一个或多个任选地被取代的C1‑3烷基取代的芳基、杂芳基、任选地被叔丁氧基羰基取代的杂环烷基、任选地被芳基(其任选地被一个或多个卤素取代)取代的C1‑4烷基，且R
14
为氢、卤素、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基或C1‑3烷基；
[0025]其中I为O、S或CH，J为N或CH，R
15
为氢、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基或C1‑3烷基，且R
19
为氢、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基或芳基；
[0026]OR
16
，其中R
16
为芳基；
[0027]其中X1为N或CH，且R
20
为任选地被取代的芳基；且
[0028]COR
17
，其中R
17
为芳基；
[0029]R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；且
[0030]R6为OH或OR
18
，其中R
18
为C1‑6烷基。
[0031]在实施方案中，式(I)化合物具有根据式(II)的结构
[0032][0033]或其药学上可接受的盐，其中：
[0034]R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，且其中R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基，或R1为C3‑6环烷基或3至6元杂环烷基；
[0035]R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；
[0036]R3选自由以下组成的组：
[0037]氢；
[0038]其中X为共价键、O、S、SO2、C1‑4亚烷基、C2‑4亚炔基或C2‑4亚杂炔基；每个A独立地为N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为任选地被取代的C1‑3烷基、任选地被取代的C3‑6环烷基或任选地被取代的3至6元杂环烷基；R2为氢、任选地被取代的C1‑3烷基、卤素、CN或任选地被取代的环烷基；R3为氢、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、羰基、醚、硫醚、任选地被取代的芳基磺酰基、任选地被取代的杂芳基磺酰基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的炔基或任选地被取代的杂炔基；R4和R5独立地为氢、任选地被取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；且R6为OH或酯。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有根据式(I)的结构或其药学上可接受的盐，其中：R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，且其中R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基，或R1为C3‑6环烷基或3至6元杂环烷基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R3选自由以下组成的组：氢；其中X为共价键、O、S、SO2、C1‑4亚烷基、C2‑4亚炔基或C2‑4亚杂炔基；每个A独立地为N或CR9，R8和R9独立地为氢、卤素、OR
10
或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，且R
10
为C1‑3烷基或芳基；其中B为N或CR
11
，D为N、NH或CR
11
，E为N、CR
11
或CHR
12
，且R
11
和R
12
独立地为氢或C1‑3烷基，且其中虚线圆表示存在或不存在共轭体系；其中每个G独立地为N、NH、NR
13
或CR
14
；R
13
为C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基、任选
地被一个或多个卤素取代的芳基、任选地被一个或多个任选地被取代的C1‑3烷基取代的芳基、杂芳基、任选地被叔丁氧基羰基取代的杂环烷基、任选地被芳基(其任选地被一个或多个卤素取代)取代的C1‑4烷基，且R
14
为氢、卤素、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基或C1‑3烷基；其中I为O、S或CH，J为N或CH，R
15
为氢、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基或C1‑3烷基，且R
19
为氢、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基或芳基；OR
16
，其中R
16
为芳基；其中X1为N或CH，且R
20
为任选地被取代的芳基；且COR
17
，其中R
17
为芳基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；且R6为OH或OR
18
，其中R
18
为C1‑6烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有根据式(II)的结构或其药学上可接受的盐，其中：R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，且其中R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基，或R1为C3‑6环烷基或3至6元杂环烷基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R3选自由以下组成的组：氢；其中X为共价键、O、S、SO2、C1‑4亚烷基、C2‑4亚炔基或C2‑4亚杂炔基；每个A独立地为N或CR9，R8和R9独立地为氢、卤素、OR
10
或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，且R
10
为C1‑3烷基或芳基；其中B为N或CR
11
，D为N、NH或CR
11
，E为N、CR
11
或CHR
12
，且R
11
和R
12
独立地为氢或C1‑3烷基，且其中虚线圆表示存在或不存在共轭体系；其中每个G独立地为N、NR
13
、CR
14
，R
13
为C3‑6环烷基或3至6元杂环烷基、任选地被一个或多个卤素取代的芳基、任选地被一个或多个任选地被取代的C1‑3烷基取代的芳基、杂芳基、任选地被叔丁氧基羰基取代的杂环烷基、任选地被芳基(其任选地被一个或多个卤
和R5各自为氢，且R6为OH。8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中每个R1和R2为未被取代的C1‑3烷基，R4和R5各自为氢，且R6为OH。9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2为未被取代的C1‑3烷基，R3为氢，R4和R5各自为氢，且R6为OH。10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有根据式(III)的结构或其药学上可接受的盐，其中每个A独立地为N或CR9；R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，或R1为环丙基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基；R8和R9独立地为氢、卤素、OR
10
或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；且R
10
为C1‑3烷基或芳基。11.根据权利要求1至3和10中任一项所述的化合物，其具有根据式(IV)的结构或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，或R1为环丙基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基；R8和R9独立地为氢、卤素、OR
10
或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；且R
10
为C1‑3烷基或芳基。12.根据权利要求1至3和10中任一项所述的化合物，其具有根据式(V)的结构
或其药学上可接受的盐，其中：R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，或R1为环丙基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基；R8和每个R9独立地为氢、卤素、OR
10
或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；且R
10
为C1‑3烷基或芳基。13.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有根据式(VI)的结构或其药学上可接受的盐，其中：B为N或CR
11
；D为N、NH或CR
11
；E为N、CR
11
或CHR
12
；R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，或R1为环丙基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基；R
11
和R
12
独立地为氢或C1‑3烷基；且其中虚线圆表示存在或不存在共轭体系。14.根据权利要求13所述的化合物，其具有根据式(VII)的结构或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求13所述的化合物，其具有根据式(VIII)的结构
或其药学上可接受的盐，其中：B为N或CR
11
；R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，或R1为环丙基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基；且R
12
为氢或C1‑3烷基。16.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有根据式(IX)的结构或其药学上可接受的盐，其中：每个G独立地为N、NH、NR
13
或CR
14
；R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，且其中R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基，或R1为环丙基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；R
13
为环丙基、任选地被一个或多个卤素取代的芳基、任选地被一个或多个任选地被取代的C1‑3烷基取代的芳基、杂芳基、任选地被叔丁氧基羰基取代的杂环烷基、任选地被芳基(其任选地被一个或多个卤素取代)取代的C1‑4烷基；且R
14
为氢、卤素、环丙基或C1‑3烷基。17.根据权利要求16所述的化合物，其具有根据式(X)的结构或其药学上可接受的盐，其中：每个G独立地为N、NR
13
或CR
14
；R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，且其中R7为任选
地被芳基取代的C1‑3烷基，或R1为环丙基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；R
13
为环丙基、任选地被一个或多个卤素取代的芳基、任选地被一个或多个任选地被取代的C1‑3烷基取代的芳基、杂芳基、任选地被叔丁氧基羰基取代的杂环烷基、任选地被芳基(其任选地被一个或多个卤素取代)取代的C1‑4烷基；且R
14
为氢、卤素、环丙基或C1‑3烷基。18.根据权利要求16或17所述的化合物，其具有根据式(XI)的结构或其药学上可接受的盐，其中每个G独立地为N或NR
13
；R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，且其中R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基，或R1为环丙基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；R
13
为环丙基、杂芳基、任选地被一个或多个卤素取代的芳基、任选地被一个或多个任选地被取代的C1‑3烷基取代的芳基、任选地被叔丁氧基羰基取代的杂环烷基、任选地被芳基(其任选地被一个或多个卤素取代)取代的C1‑4烷基；且R
14
为氢、卤素、环丙基或C1‑3烷基。19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其具有根据式(XIIa)或式(XIIb)的结构或其药学上可接受的盐，其中：R1为任选地被OR7、卤素或芳基(其任选地被卤素取代)取代的C1‑3烷基，或R1为环丙基；R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；
R7为任选地被芳基取代的C1‑3烷基；R
13
为环丙基、杂芳基、任选地被一个或多个卤素取代的芳基、任选地被一个或多个任选地被取代的C1‑3烷基取代的芳基、任选地被叔丁氧基羰基取代的杂环烷基、任选地被芳基(其任选地被一个或多个卤素取代)取代的C1‑4烷基；且R
14
为氢、卤素、环丙基或C1‑3烷基。20.根据权利要求16至19中任一项所述的化合物，其具有根据式(XIII)的结构或其药学上可接受的盐，其中：R2为氢、卤素、CN或任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基；R4和R5独立地为氢、任选地被一个或多个卤素取代的C1‑3烷基，或R4和R5与其所连接的碳一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基；且R
13
为芳基或杂芳基。21.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有根据式(XIV)的结构或其药学上可接受的盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：阿克比治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：