抑制病毒感染的方法及化合物技术

本发明专利技术涉及用于预防或治疗病毒感染的化合物，特别是鱼针草内酯，包括肝炎病毒、流行性感冒病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒、轮状病毒、登革病毒、痘病毒、人类免疫缺陷病毒、腺病毒、冠状病毒、沙粒病毒、麻疹病毒、反转录病毒，以及诺如病毒，特别是SARS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制病毒感染的方法及化合物


[0001]本专利技术提供一种以一化合物抑制病毒感染的方法及组合物。

技术介绍

[0002]由蛋白质包被内的遗传物质构成的病毒会侵入活的、正常的细胞，并利用这些细胞繁殖而产生与其自身相似的其他病毒，这些病毒可能会导致常见的传染病，例如流感及疣，或可能导致严重的疾病，例如天花及后天性免疫缺乏症候群(AIDS)。
[0003]例如，有5种不同类型的肝炎病毒，即A、B、C、D及E，以及X与G。A型及E型肝炎病毒是由食用受病毒污染的水及食物所引起的。然而，B型、C型及D型肝炎病毒是由肠胃外引起的，接触受感染的体液。此外，C型肝炎与D型肝炎病毒感染也在增加，需要有效的治疗。
[0004]B型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)在人类中引起急性及慢性病毒性肝炎。HBV感染通常与严重的肝脏疾病有关，包括肝硬化及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[1]。全球HBV感染率非常高。尽管已有可用的有效疫苗长达25年以上，但仍有约3.5亿的人口被慢性感染。相较于非带原者，HBV带原者罹患HCC的相对风险增加约100倍[2]。
[0005]由于副作用及抗药性的出现，越来越多的HBV感染患者不能使用目前核准的抗HBV药物，包括干扰素α或抑制病毒反转录酶的核苷(酸)类似物[3]。
[0006]因此，需要寻找有效、安全且可负担的抗HBV药物，以干扰病毒生命周期中的其他步骤，以改善治疗结果。
[0007]HBV为一种小DNA病毒，由保护3.2kb病毒基因组的核鞘所组成[4]。HBV核鞘被包膜包围，包膜由B型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigens,HBsAgs)所组成。HBsAgs在一个开放阅读框中编码，具有三个同相起始密码子。MHBsAg自S结构域具有一个55个胺基酸(amino acid,aa)的延伸部分，称为前S2结构域。LHBsAgs还有一个108
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aa的区域，从前S2结构域延伸到前S1结构域。最近，牛磺胆酸钠协同转运多胜肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)被鉴定为HBV受体[5,6]。长期以来，一直有建议将HBV进入未感染的肝细胞作为抗病毒干预的潜在目标[7]。另一方面，HepG2.2.15细胞包含HBV全基因组，广泛用于研究HBV复制、组装及分泌。
[0008]长期以来，HBV在感染期间对肝细胞的附着一直被认为是抗病毒干预的潜在目标。人们认为与HBV颗粒特异性结合的分子可能会干扰病毒附着，进而减少或阻止随后的感染[8]。
[0009]由于缺乏支持完整复制周期的细胞培养为统，人类对HBV早期感染事件的了解有限。迄今为止，已显示两种细胞类型对HBV感染敏感。一种是人类肝癌细胞株HepaRG，在二甲基亚碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)诱导分化后变得可感染[7,9]，而另一种细胞类型，正常人类原代肝细胞，很容易被HBV感染[10,11]，但体外细胞的有限寿命以及缺乏一致来源严重限制其进一步应用。
[0010]此外，单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus,HSV)还由包裹在蛋白质包被中的
DNA基因组所组成。单纯疱疹病毒第1型及第2型(HSV
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1以及HSV
‑
2)为人类疾病的病原体，包括龈口炎、咽炎、唇疱疹、脑炎、眼睛及生殖器感染[12]。疱疹病毒感染通常涉及轻度或无症状的初步阶段，随后病毒以非复制潜伏状态或临床上检测不到的复制程度持续存在[13]。HSV
‑
1的原发感染最常涉及口腔及/或喉咙，导致龈口炎及咽炎。从原发性口咽部感染中恢复后，个体终生在三叉神经节中保留HSV的DNA，并可能遭受唇疱疹的反覆发作。研究还揭示疱疹病毒家族的一些成员与牙周病之间可能存在关联[14]。人类疱疹病毒可能发生在牙周炎病变中，发病率相对较高[15]。就临床附着丧失而言，HSV与牙周病的严重程度有关[16]。病毒性牙龈感染可能会损害宿主防御机制，进而创造使口腔致病菌过度生长的条件[15,17]。
[0011]HSV通常攻击黏膜、皮肤、眼睛及神经为统，并且能够感染多种细胞[18]。人类牙龈黏膜器官培养可被HSV
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1与HSV
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2感染[19]。此外，体外培养的人类牙龈角化细胞与牙龈纤维母细胞支持HSV的繁殖[20,21]。HSV
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1编码病毒胸苷激酶，其间接将阿昔洛韦(acyclovir)代谢为三磷酸阿昔洛韦，这是HSV DNA聚合酶的链终止受质，并停止病毒DNA复制[22]。然而，据报导，在5
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30％的病例中，HSV对阿昔洛韦产生抗药性[23]。抗阿昔洛韦的HSV
‑
1病毒株经常发生在免疫功能低下的患者体内，这可能导致严重的并发症[24]。由于缺乏疫苗，局部使用杀微生物剂可能是预防HSV传播的重要策略。
[0012]根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)[25]，2002年11月1日至2003年6月18日爆发的严重急性呼吸道症候群(Severe acute respiratory syndrome,SARS)导致超过29个国家801人死亡以及全球8465个可能的病例。SARS为一种包含正向单股RNA的包膜β冠状病毒，其基因组大小约为30kb，其中开放阅读框(open reading frame,ORF)1a及1b分别编码两种多蛋白(polyproteins,pps)，pp1a与pp1ab[26,27]。为了完成其生命周期，成功的复制及蛋白水解处理是必要的[28]。事实上，在所有冠状病毒中都发现这些病毒编码的蛋白水解蛋白的共同功能，特别是类乳头蛋白蛋白酶(papline
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like protease,PLpro)以及类胰凝乳蛋白酶蛋白酶(chymotrypsin
‑
like protease,3CLpro)[28]。在pp1a与pp1ab的蛋白水解过程中，PLpro与3CLpro分别切割前三个位点以及其余的11个位置，产生共16个非结构蛋白(nonstructural proteins,nsp1
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16)[26,27]。因此，抑制3CLpro已被视为抗SARS药物发现及开发中的分子方法[25,29]。
[0013]SARS
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COV
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2为一种新型冠状病毒，自发现重症肺炎患者(命名为COVID
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19)以来，传播迅速，实验室确诊病例近72000例，截至2020年2月17日，全球死亡人数达1775例[30]。令人震惊的是，目前还没有任何药物或疫苗被核准用于治疗人类冠状病毒[31]。关于目前SARS
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CoV
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2的爆发以及SARS及MERS(另一种β本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种预防或治疗病毒感染的方法，包括对一有此需要的个体施用一具有式(I)结构的化合物：其中R
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、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
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、R
27
、R
28
、R
29
、R
30
、X1以及X2中的每一个为H、OH、C1‑8烷基、NRx、SRx、ORx、吡唑啉、半胱胺酸、麸胱甘肽、卤素、COORx，或COO(CH2)n
‑
CH3；n为0
‑
3的整数；Y1、Y2、Z1、Z2、W1以及W2中的每一个为H、OH、C1‑8烷基，或X1与X2一起形成
‑
O
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，或Y1与Y2、Z1与Z2，或W1与W2一起形成环氧基。2.如权利要求1所述的方法，其中该化合物为选自由以下所组成的群组中的一种或多种：
3.如权利要求1所述的方法，其中该化合物为4.如权利要求1所述的方法，其中该病毒选自由下列所组成的群组：肝炎病毒、流行性感冒病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒、轮状病毒、登革病毒、痘病毒、人类免疫缺陷病毒、腺病毒、冠状病毒、沙粒病毒、麻疹病毒、反转录病毒，以及诺如病毒。5.如权利要求1所述的方法，其中该化合物有效抑制病毒中的半胱胺酸蛋白酶。6.如权利要求1所述的方法，其中该病毒为肝炎病毒。7.如权利要求1所述的方法，其中该病毒为B型肝炎病毒、C型肝炎病毒或D型肝炎病毒。8.如权利要求1所述的方法，其中该病毒为B型肝炎病毒(HBV)。9.如权利要求1所述的方法，其中该病毒为单纯疱疹病毒(HSV)。10.如权利要求1所述的方法，其中该化合物有效抑制病毒复制、病毒颗粒的组装或释放。11.如权利要求1所述的方法，其中该病毒为冠状病毒。12.如权利要求11所述的方法，其中该冠状病毒为SARS
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CoV
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2。13.如权利要求1
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3中任一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐或其混合物在制备通过抑制病毒...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴郁彬，罗吉孟，梁惠如，黄琤，
申请(专利权)人：吉亚生技控股股份有限公司，
类型：发明
国别省市：