一种注射给药的环孢素药物组合物制造技术

一种注射给药的环孢素药物组合物，包括作为活性成份的环孢素、作为增溶剂的聚乙二醇１５－羟基硬脂酸酯（Ｓｏｌｕｔｏｌ　ＨＳ　１５）、作为助溶剂的醇类或酯类和作为溶剂的注射用水。该药物组合物可制备成注射液或冻干制剂。本发明专利技术既解决了现行环孢素注射液因含大量Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ而存在严重过敏反应的问题，不会产生严重的过敏反应，刺激性小；又解决了原有技术无法解决的环孢素注射液所存在的稳定性和复溶性问题，同时还避免了采用纳米、脂质体等技术带来的制备工艺复杂、成本高等不足；而且解决了原有技术无法解决的冻干粉针剂的稳定性和复溶性技术难题，具有稳定性好和溶解性良的特点；该注射剂的制备工艺简单，质量控制简便，生产成本较低，可大大降低患者用药的经济负担。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种以环孢素为活性成分的注射给药的药物组合物，具体涉及以环孢素为 活性成分的注射液和注射用冻干粉针剂药物组合物。
技术介绍
环孢素是真菌代谢产生的含ll个氨基酸的环状多肽，能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺， 骨髓，小肠和肺等同种异体移植器官和组织的存活，是第三代高效免疫抑制剂。研究表明， 环孢素可抑制与细胞相关的反应，皮肤的迟发性过敏，抗宿主移植疾病和T细胞依赖性抗 体的产生，临床广泛应用于预防和治疗器官移植和骨髓移植后的排斥反应和移植物的抗宿 主病。同其他免疫抑制剂相比，环孢素仅仅具有非常低的骨髓毒性。此外，在临床上，环孢素还可应用于血液系统疾病，如再生障碍性贫血和特发性血小 板减少性紫癜的治疗，还可应用于非血液系统疾病，如肾病综合征、I型糖尿病、哮喘、银 屑病、类风湿性关节炎、心肌顿抑、溃疡性结肠炎、肺结节病、扁平苔藓、巴特综合征、 贫血、获得性血友病、眼色素层炎、嗜酸性筋膜炎以及真菌感染等疾病的治疗。然而，随着环孢素制剂在临床上的长期使用，不得不考虑其潜在的严重毒副作用，特 别是对肾的副作用。另外，环孢素制剂口服给药时，其生物利用度通常较低，仅有35%左 右。环孢素具有强的疏水性，水溶性差，难于加工成高生物利用度的口服给药制剂，同时 也难于加工成低毒副作用的静脉注射剂。目前，上市销售的环孢素注射液存在许多缺陷， 主要缺陷是用大量的非离子表面活性剂Crem叩horEL (聚氧乙基蓖麻油)和乙醇来增溶， 存在严重的潜在过敏反应，在临床应用时，必须预先采取预防过敏反应的措施。因此，现 行环孢素注射液临床用药的顺应性和方便性均差。采用其他制剂技术制备的环孢素注射液 和/或环孢素冻干制剂，往往存在稳定不高、用临床常用稀释剂无法获得符合注射剂要求的 澄清透明溶液等技术问题。因此，同时解决环孢素注射剂存在的过敏反应、稳定性和溶解 性是本领域的一个技术难题。针对环孢素口服给药的不足，有许多相关的研究专利技术。然而，针对现行上市环孢素注 射液存在的缺陷，相关的研究专利技术则较少。CN1204261公开了包含活性成分环孢素、聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸和含有一个或两 个羟基的C2 CV醇的一种硬胶囊药物组合物。CN1496742公开了包含活性成分环孢素、聚 乙氧基化饱和羟基脂肪酸和脂肪酸的单、二和/或三甘油酯的混合物的一种口服给药的药物 组合物。CN1204261和CN1496742公开的专利技术是以环孢素口服制剂的要求，针对口服给药 生物利用度不高的缺陷，解决了相应的问题，但是，并不符合注射剂的要求，也不能解决 环孢素注射剂存在的诸如稳定性、复溶性等许多问题。DE-OS3924207公开了一种静脉给药的含环孢素制剂，其中包含具有在分子上键合的羟 基脂肪酸部分的一种或多种聚乙二醇衍生物与作为共溶剂的一种或多种醇。以聚乙二醇衍 生物形式的优选表面活性剂是聚乙二醇-600-12-羟基-硬脂酸酯。但是，该专利技术仍然没有根本 解决环孢素注射液存在稳定性和复溶性问题，迄今没能得到临床应用。因此，目前在临床 上获得广泛应用的环孢素注射液，仍然是用大量非离子表面活性剂CremophorEL (聚氧乙 基蓖麻油)和乙醇进行增溶，存在严重的过敏反应问题。近年来，针对环孢素注射液存在的诸多问题，已有多篇文献报道采用现代制剂技术将 其制备成纳米粒、脂质体等制剂，但这些制剂存在制备工艺复杂、成本高、稳定性差等缺 陷，还难成为市场可接受的产品。因此，开发毒副反应小、生产工艺简单、生产成本低、 稳定性高、溶解性好、贮藏运输方便和临床应用依从性高的环孢素注射剂，是本领域技术 人员期待解决的问题。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的是提供一种不含聚氧乙基蓖麻油 Crem叩horEL的注射给药的环孢素药物组合物，克服现有环孢素注射液存在的严重毒副作 用等不足，解决现有技术无法解决的环孢素注射剂所存在的稳定性和复溶性问题，为广大 患者提供一种毒副作用小、生产工艺简单、成本较低、稳定性高、溶解性好、储藏运输方 便、临床用药依从性高的环孢素注射剂。本专利技术采用的技术方案是 一种注射给药的环孢素药物组合物，包含(a)作为活性成 份的环孢素，(b)作为增溶剂的聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(SolutolHS 15)， (c)作为助溶 剂的醇类或酯类，和(d)作为溶剂的注射用水。在本专利技术的药物组合物中，所述活性组分环孢素与增溶剂Solutol HS 15的重量比为l: 5 50，优选重量比为i : io 30;所述活性组分环孢素与助溶剂的重量比为l : 1 30，优选重量比为1 : 2 20。若在其中添加其它表面活性剂(如聚山梨酯80、环糊精衍生物、PEG-400等)进行混合增溶，则环孢素与SolutolHS 15的重量比可为1 : 2 50。在本专利技术的药物组合物中，所述增溶剂还可以加入聚山梨酯、环糊精衍生物、聚乙二 醇(PEG)和中链甘油酸酯中的一种或多种。在本专利技术的药物组合物中，所述助溶剂为甲醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、乙酸乙酯中 的一种或多种，优选为乙醇、丙二醇和乙酸乙酯的一种或两种。在本专利技术的药物组合物中，所述聚山梨酯选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、 聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一种或多种，优选为聚山梨酯80在本专利技术的药物组合物中，所述环糊精衍生物选自羟丙基-a-环糊精、羟丙基-p-环糊精、 羟丙基-Y-环糊精、甲基-(3-环糊精、磺丁基-J3-环糊精中的一种或多种，优选为羟丙基-(3-环糊 精。在本专利技术的药物组合物中，所述聚乙二醇(PEG)选自PEG-200、 PEG-300、 PEG-400 和PEG-600中的一种或多种，优选为PEG-400。在本专利技术的药物组合物中，所述中链甘油酸酯为C6 d2脂肪酸的甘油单、双、三酯中的一种或多种，优选为Cs和Cw脂肪酸的甘油三酯的一种或两种。 本专利技术的药物组合物的剂型为注射液和注射用冻干粉针剂。 在本专利技术的药物组合物中，按照注射用冻干粉针剂的要求，需要加入赋形剂。 在本专利技术的药物组合物中，所述赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一种或多种，优选葡萄糖、山梨醇、乳糖、甘露醇的一种或多种。在本专利技术的药物组合物中，所述活性成分环孢素的用量为环孢素注射剂临床应用的任何有效剂量。本专利技术是在对环孢素的增溶问题进行充分研究的基础上，对许多种表面活性剂、表面 活性助剂、增溶剂的组合进行大量研究的结果。结果表明，聚乙二醇15-轻基硬脂酸酯(Solutol HS 15)是解决环孢素增溶问题的一种优秀增溶剂，同时参照CN1204261、CN1496742和DE-OS3924207的部分
技术实现思路
，按照注射剂的相关要求，针对现行环孢素注射剂存在的问题 以及DE-OS3924207存在的不足进行了更细致的研究，从而获得令人惊喜的发现。本专利技术既 解决了现行环孢素注射液因含大量Cremophor EL而存在严重过敏反应的问题，又解决了原 有技术无法解决的环孢素注射液所存在的稳定性和复溶性问题，同时还避免了采用纳米、 脂质体等技术带来的制备工艺复杂、成本高等不足。本专利技术最独特的特点之一是在DE-OS3924207的
技术实现思路
基础上，针对其存在的稳定 性差和溶解性差的严重缺陷，通过大量创造性的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射给药的环孢素药物组合物，其特征在于，包括：（ａ）作为活性成份的环孢素，（ｂ）作为增溶剂的聚乙二醇１５－羟基硬脂酸酯（Ｓｏｌｕｔｏｌ　ＨＳ１５），（ｃ）作为助溶剂的醇类或酯类，和（ｄ）作为溶剂的注射用水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚定全，
申请(专利权)人：姚定全，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]