一种2-甲胺基-3-甲酰基吡啶的制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基吡啶的制备方法和用途


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基吡啶的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶(CAS No:32399
‑
12
‑
5)是合成艾沙康唑盐酸盐和艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体。
[0003]其合成工艺主要包括以下方法：
[0004]方法1：
[0005]WO2001032652报道了经过以2
‑
氯烟酸为原料，经过4步反应制备2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶，其中最后一步用2
‑
甲胺基
‑3‑
吡啶甲酸叔丁酯与锂铝氢还原，得到产物2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶。甲胺不仅和2
‑
氯烟酰氯反应，还和甲酸叔丁酯反应，副产物多。其合成路线如下：
[0006][0007]方法2：
[0008]WO2001032652还公开了另一种合成路线：
[0009][0010]方法3：WO2010089993公开了一种以2
‑
氯烟酸为原料，与甲胺盐酸盐制备得到2
‑
甲胺基
‑3‑
吡啶甲酸，之后经过氢化还原，得到产物2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶。其中使用高沸点强极性溶剂DMF，后处理麻烦，收率不高，合成路线如下：
[0011][0012]方法4：
[0013]US68212238以2
‑
氨基烟酸为原料，经过3步反应得到产物。原料2
‑
氨基烟酸为原料价格昂贵，不适合工业化大规模制备。合成路线如下：
[0014][0015]上述专利的合成方法中都使用了氢化铝锂作为氢化还原剂，该试剂价格昂贵而且容易爆炸，工艺中必须要求严格做到无水环境，不利于工业化的生产。
[0016]方法5：
[0017]CN110317165公开了以化合物A在路易士酸和金属硼氢化物存在下，制备2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的方法，该专利方法羧酸叔丁酯反应位阻大，反应活性低，其合成路线如下：
[0018][0019]方法6：
[0020]CN108822027公开了一种2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的制备方法，是以WO2010089993合成路线的中间体为原料制备，反应式如下：
[0021][0022]方法5和方法6采用硼氢化钾/钠代替了氢化铝锂，但是杂质较多，收率也较低。
[0023]方法7：
[0024]CN115872926A公开了一种2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的制备方法，该专利方法避免使用了氢化铝锂或者金属硼氢化合物，但是步骤繁多，合成时间漫长且产率不高，其合成路线如下：
[0025][0026]但是上述专利方法制备2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶，还存在收率低，原料成本高或者
购买收到限制，后处理繁复的缺陷。

技术实现思路

[0027]为了解决现有技术中制备艾沙康唑盐酸盐和艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的合成方法不适合工业化操作，比如使用高沸点溶剂，不易后处理；使用易燃易爆物质，需要严格在无水条件下进行反应；副产物多，纯度低，收率低的缺陷，本专利技术提供了一种适合工业化生产2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基，进而制备2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的方法，以高纯度，高收率制备得到2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基，所用原料价廉易得，是一种有望工业化大规模生产2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基的制备工艺。
[0028]本专利技术提供了以下技术方案解决上述问题。
[0029]一种2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基的制备方法，包括以下步骤：
[0030]3‑
氰基吡啶和硫酸二甲酯在有机溶剂I中加热回流反应，之后加入碱，加热回流条件下继续反应，得中间产物2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基吡啶。
[0031]本专利技术是以3
‑
氰基吡啶，(也称之为烟腈、尼古丁腈)作为原料，其主要用于医药、饲料添加剂、农药的中间体，价格比现有技术中以2
‑
氯烟酸或者2
‑
氨基烟酸作为原料要低，具有工业化生产的成本优势。3
‑
氰基吡啶和硫酸二甲酯在碱性条件下回流反应反应，一锅法制备得到中间产物2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基吡啶，制备工艺和后处理简单。
[0032]进一步地，3
‑
氰基吡啶和硫酸二甲酯的摩尔比为1:1
‑
2，优选1:1.1
‑
1.3。比如1:1.1、1:1.2、1:1.3等。
[0033]进一步地，3
‑
氰基吡啶和硫酸二甲酯的反应是加热反应1
‑
5h，之后加入碱继续加热反应1
‑
5h，所述加热反应是加热至60
‑
85℃；碱为氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或两种的组合，碱的用量是3
‑
氰基吡啶摩尔量的2
‑
3倍。
[0034]更进一步地，3
‑
氰基吡啶和硫酸二甲酯反应溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃中的一种或两种的组合。四氢呋喃沸点约66℃，2
‑
甲基四氢呋喃沸点约78℃，回流温度高，有利于反应的进行，因此优选2
‑
甲基四氢呋喃。但是不宜选择沸点过高的溶剂，比如甲苯，回流温度太高，不利于反应的进行，甚至无法顺利得到产物。
[0035]进一步地，所述金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种的组合，金属硼氢化物的用量是中间产物2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基吡啶物质的量的1
‑
1.5倍。
[0036]本专利技术对现有技术贡献之处在于以价廉易得的原料3
‑
氰基吡啶，和硫酸二甲酯反应，一步得到中间产物2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基吡啶。专利技术人推测步骤(S1)中发生了以下中间状态的反应：
[0037][0038]3‑
氰基吡啶先与硫酸二甲酯发生甲基化反应，之后与氢氧化钠或者氢氧化钾发生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：3
‑
氰基吡啶和硫酸二甲酯在有机溶剂I中加热回流反应，之后加入碱，加热回流条件下继续反应，得产物2
‑
甲胺基
‑3‑
甲酰基吡啶，所述有机溶剂I选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃中的一种或者两种的组合。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3
‑
氰基吡啶和硫酸二甲酯的摩尔比为1:1
‑
2。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3
‑
氰基吡啶和硫酸二甲酯的摩尔比为1:1.1
‑
1.3。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3
‑
氰基吡啶和硫酸二甲酯的反应是加热回流反应1
‑
5h，之后加入碱继续加热回流反应1
‑
5h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者两种的组合，碱的用量是3
‑
氰基吡啶摩尔量的2
‑
3倍。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括后处理步骤：反应结束后，冷却至室温，加水静置分层，取有机相，水层用有机溶剂I萃取，有机相合并，洗涤，干燥，粗品重结晶，得到中间产物2
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甲胺基
‑3‑
甲酰基吡啶。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，重结晶使用溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩，郝振，宋康，杨杰，李怀德，
申请(专利权)人：阜阳欣奕华制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：