黑皮质素受体激动剂化合物的结晶形式I及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种由化学式1表示的化合物的结晶形式I、其制备方法以及包含其的药物组合物。本发明专利技术的由化学式1表示的化合物的结晶形式I可以通过XRPD图案、DSC曲线、TGA曲线和/或DVS曲线来表征。DVS曲线来表征。DVS曲线来表征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】黑皮质素受体激动剂化合物的结晶形式I及其制备方法


[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年12月22日提交的韩国专利申请号10
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2020
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0180807的优先权权益，该韩国专利申请的全部公开内容作为本说明书的一部分并入。
[0003]

[0004]本专利技术涉及一种对黑皮质素受体表现出优异的激动活性的新型化合物的结晶形式I、其制备方法以及包含其的药物组合物。

技术介绍

[0005]瘦素蛋白是一种由脂肪细胞分泌的激素，其分泌量随着体脂含量增加而增加。它调节下丘脑产生的各种神经肽的功能，从而调节各种体内功能，包括食欲、体脂含量和能量代谢(Schwartz等人,Nature 404,661
‑
671(2000))。控制食欲和体重的瘦素蛋白信号转导通过调节许多下游因子来完成，其中最具代表性的是黑皮质素、刺鼠相关肽(AgRP)和神经肽Y(NPY)激素。
[0006]当血液中的瘦素浓度由于体内热量过量而增高时，垂体腺的阿黑皮素原(POMC)分泌增加，AgRP和NPY产生减少。小肽激素α
‑
促黑素细胞激素(MSH)由POMC神经元产生。所述激素是二级神经元的黑皮质素
‑
4受体(MC4R)的激动剂，最终诱导食欲下降。同时，当瘦素浓度由于热量缺乏而降低时，MC4R拮抗剂AgRP的表达增加，NPY的表达也增加，最终促进食欲。即，根据瘦素的变化，α
‑
MSH激素和AgRP激素充当MC4R的激动剂和拮抗剂，从而参与食欲控制。
[0007]除了与MC4R结合外，α
‑
MSH激素还与三种MCR亚型结合，从而诱导多种生理反应。迄今已经鉴定了五种MCR亚型。其中，MC1R主要在皮肤细胞中表达，并参与调节黑色素沉着(皮肤色素沉着)。MC2R主要在肾上腺中表达，已知参与糖皮质激素的产生。其配体仅为由POMC衍生的促肾上腺皮质激素(ACTH)。MC3R和MC4R主要在中枢神经系统中表达，参与调节食欲、能量代谢和体脂储存效率，而MC5R在多种组织中表达，已知可调节外分泌功能(Wikberg等人,Pharm Res42(5)393
‑
420(2000))。特别地，MC4R受体的激活诱导食欲下降和能量代谢增加，从而有有效地减轻体重的效果。因此，它已被证明是开发抗肥胖药物的一个主要作用点(综述：Wikberg,Eur.J.Pharmacol 375,295
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310(1999))；Wikberg等人,Pharm Res 42(5)393
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420(2000)；Douglas等人,Eur J Pharm 450,93
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109(2002)；O'Rahilly等人,Nature Med 10,351
‑
352(2004))。
[0008]MC4R在控制食欲和体重方面的作用主要通过在刺鼠蛋白异常表达的动物模型(agouti小鼠)中进行的实验来说明。在agouti小鼠的情况下，发现由于基因突变，刺鼠蛋白在中枢神经系统中以高浓度表达，并在下丘脑中充当MC4R的拮抗剂，从而致使肥胖(Yen,TT等人,FASEB J.8,479
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488(1994)；Lu D.等人,Nature 371,799
‑
802(1994))。随后的研究结果表明，与实际刺鼠蛋白类似的刺鼠相关肽(AgRP)在下丘脑神经中表达，已知这些肽也是MC4R的拮抗剂，并参与控制食欲(Shutter等人,Genes Dev.,11,593
‑
602(1997)；Ollman等
人,Science 278,135
‑
138(1997))。
[0009]对动物脑内施用体内MC4R激动剂α
‑
MSH产生了降低食欲的效果。当用MC4R拮抗剂SHU9119(肽)或HS014(肽)治疗动物时，观察到食欲再次增加(Kask等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.245,90
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93(1998))。此外，在使用美拉诺坦II(MTII，Ac
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Nle
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c[Asp
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His
‑
DPhe
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Arg
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Trp
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Lys]‑
NH2)及其类似激动剂HP228的动物研究中，经脑内、腹膜内或皮下施用后，发现了抑制食欲、减轻体重、增加能量代谢等功效(Thiele T.E.等人,Am J Physiol 274(1Pt 2),R248
‑
54(1998)；Lee M.D.等人,FASEB J 12,A552(1998)；Murphy B.等人,JAppl Physiol 89,273
‑
82(2000))。相反，对动物施用代表性SHU9119显示了显著且持续的采食量和体重增加，这为MCR激动剂可能是抗肥胖剂提供了药理学证据。在MC4R敲除(KO)小鼠中没有观察到施用MTII后明显表现出食欲降低效果。这一实验结果再次证明了食欲降低效果主要通过激活MC4R来实现(Marsh等人,Nat Genet 21,119
‑
122(1999))。
[0010]作用于中枢神经系统的减食欲剂是迄今为止开发的主要类型的抗肥胖药物。其中，大多数是调节神经递质作用的药物。实例包括去甲肾上腺素剂(芬特明(phentermine)和马吲哚(mazindol))、血清素能剂、氟西汀(fluoxetine)和西布曲明(sibutramine)等。然而，除了抑制食欲外，神经递质调节剂还通过许多亚型受体对各种生理活动产生广泛的影响。因此，所述调节剂对各个亚型缺乏选择性，因此主要缺点是它们在长期施用时会伴有各种副作用。
[0011]同时，黑皮质素激动剂是神经肽，而不是神经递质。鉴于在MC4R基因KO小鼠中，除能量代谢外的所有功能都正常，它们作为作用点的优势在于它们仅通过食欲抑制就能诱导体重减轻，而不影响其它生理功能。特别地，所述受体是G蛋白偶联受体(GPCR)，属于迄今为止开发的新药物作用点中最成功的一类。因此，所述作用点与现有的作用点有很大的不同，它相对容易确保对亚型受体的选择性。
[0012]作为利用黑皮质素受体作为作用点的实例，国际公开号WO 2008/007930和WO 2010/056022公开了作为黑皮质素受体激动剂的化合物。
[0013]此外，本专利技术的专利技术人进行了广泛的研究并专利技术了一种具有优异的激动活性且对黑皮质素受体，特别是黑皮质素
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4受体(MC4R)具有选择性的下式1的新型化合物，以及其制备方法(申请号KR 10
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2019
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0141649(2019年11月7日提交))：
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下式1化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的结晶形式I，其中X射线粉末衍射(XRPD)图案具有3个或更多个特征峰，所述特征峰选自具有以下衍射角(2θ值)的峰：8.240
±
0.2
°
、9.363
±
0.2
°
、10.2693
±
0.2
°
、10.5969
±
0.2
°
、12.050
±
0.2
°
、12.841
±
0.2
°
、13.503
±
0.2
°
、15.5738
±
0.2
°
、16.6030
±
0.2
°
、17.009
±
0.2
°
、17.305
±
0.2
°
、18.364
±
0.2
°
、18.7390
±
0.2
°
、19.188
±
0.2
°
、19.476
±
0.2
°
、20.001
±
0.2
°
、20.477
±
0.2
°
、20.665
±
0.2
°
、21.348
±
0.2
°
、21.976
±
0.2
°
、22.580
±
0.2
°
、23.896
±
0.2
°
、4.334
±
0.2
°
、24.812
±
0.2
°
、25.243
±
0.2
°
、25.833
±
0.2
°
、26.646
±
0.2
°
、27.82
±
0.2
°
、28.316
±

【专利技术属性】
技术研发人员：金志玧，李相大，金里拉，金成垣，李虎燃，全宗安，咸珍沃，
申请(专利权)人：株式会社LG化学，
类型：发明
国别省市：