咖啡酸苯乙酯滴及其眼液在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，公开了咖啡酸苯乙酯及其滴眼液在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。一种咖啡酸苯乙酯滴眼液，其制备方法包括如下步骤：将咖啡酸苯乙酯与右旋糖酐羟丙甲纤维素混合成溶液，得到咖啡酸苯乙酯滴眼液。本发明专利技术公开了咖啡酸苯乙酯在制备糖尿病视网膜病变药物中的应用。本发明专利技术发现并证明了咖啡酸苯乙酯在糖尿病视网膜病变中的新应用，通过眼表给药治疗可以有效保护视网膜神经血管单元，为更好的服务临床提供了基础。为更好的服务临床提供了基础。为更好的服务临床提供了基础。

【技术实现步骤摘要】
factor，VEGF)是目前的主流治疗方法，但长期反复玻璃体腔注药物不仅增加了患者的经济负担，也增加了眼内炎等并发症发生的风险。另外，部分患者对抗VEGF治疗不应答，40％以上的DME患者经过多次抗VEGF治疗仍无效，有部分患者对抗VEGF治疗存在抵抗，长期过度抑制VEGF可能对正常视网膜神经元功能有所影响，且患者最终视力并没有改善。抗炎治疗主要是玻璃体腔内注射曲安奈德(triamcinoloneacetonide，TA)，但TA带来的并发症如高眼压及白内障的情况较多，因此限制了其临床应用；地塞米松玻璃体内植入剂治疗属于长效注射剂，可减少给药次数，对于黄斑水肿患者治疗效果较好，但此类剂型普遍存在显著的突释效应，存在一定的药物安全性问题，且价格昂贵，给患者造成沉重的经济负担。
[0005]局部给药常用于治疗眼前节疾病，但局部用药疗效较弱，难以到达眼后段。具体来说，基于眼球的解剖结构，从外向内分为三层，分别为最外层的角膜/结膜
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巩膜、中间的虹膜
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睫状
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脉络膜以及最内层的视网膜，眼球外表面还有一层由脂质层、水液层和粘蛋白层组成的泪膜维持角膜及结膜湿润，角膜又由结构致密的六层细胞结构组成。眼表局部用药后，药物主要通过两种途径吸收到达眼底视网膜组织：(1)角膜途径：泪膜
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角膜
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房水
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眼内组织
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玻璃体
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视网膜；(2)非角膜途径：泪膜
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结膜
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巩膜
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>脉络膜
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视网膜。因此眼表药物的开发要求较高，需要跨越诸多眼部屏障结构才能抵达视网膜发挥作用：(1)药物的溶解性：药物必须具有一定的亲水性才能溶于眼表泪膜，而同时又要求药物具有一定的脂溶性，才能时穿过角膜上皮细胞膜进一步向内渗透；(2)泪液引流作用：泪液由泪腺持续生成，由鼻泪管引流，由于眼表泪膜是动态的，局部给药在眼表的半衰期通常为0.7
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1.4分钟，药物平均驻留时间低；(3)粘蛋白屏障：靠近角膜上皮表面的泪膜粘蛋白含量高，形成含水的三维网格结构，阻碍药物分子通过，限制眼部药物吸收；(4)药物热力学活性：可溶于泪液的亲水性药物往往热动力学活性较低，渗透性差，只有在泪液中浓度较高渗透性也高的药物分子才能进入眼内；(5)上皮细胞膜屏障：角膜及结膜上皮细胞的脂质细胞膜阻碍药物分子向眼内穿透；(6)首过效应：眼局部给药可以避免肝脏首过效应，但局部给药因眼部多种生理机制或者化学屏障的作用仍表现出较低的生物利用度(＜5％)。眼部生理屏障包括泪液周转、鼻泪管引流和瞬目，阻碍药物在眼部的递送，眼前节动态屏障包括结膜血、淋巴流动和泪液引流，增加了药物清除率；眼前节静态屏障包括角膜上皮、基质和血房水屏障，眼后节静态屏障包括巩膜、Bruch's膜
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脉络膜、视网膜色素上皮等，阻碍药物吸收利用。因此，眼表局部给药往往作为辅助疗法，并不能够完全替代玻璃体腔注药。目前食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)还没有批准用于治疗眼后部疾病的局部制剂，因此，研发治疗糖尿病视网膜病变尤其是适用于早中期糖尿病视网膜病变患者的多靶点长效药物，优化给药途径是当前的亟待解决的临床问题。
[0006]对于糖尿病视网膜病变这种发病机制复杂的慢性病，作用单一的药物很难取得好的疗效，在药物研发领域，小分子化合物在靶点、制剂、成本、安全性及适应症范围等多个维度上保持优势。天然化合物作为药物发现的重要来源，具有疗效好、副作用少等特点，是新药研发的重要资源。蜂胶是一种芳香酯类化合物，具有抗氧化、抗微生物、抗炎、抗肿瘤和免疫调节等多种生物活性，广泛应用于医药保健领域。目前已从蜂胶中发现了200多种化合物，如类黄酮、芳香酸、萜烯类、类固醇类和酯类等。咖啡酸苯乙酯(caffeic acidphenethyl ester，CAPE)是蜂胶的主要活性成分，其分子量为284.31，可以穿透细胞膜弥散至细胞器内发挥作用，咖啡酸苯乙酯的0
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二羟基(儿茶酚)苯基结构有重要的生物活性功能，该结构亲
脂性较强，且有两个邻位酚羟基，苯环上电子密度高，易于清除氧自由基，调节多种抗氧化通路从而发挥抗氧化作用。最初研究发现极微量的咖啡酸苯乙酯即可抑制肿瘤相关因子引起的炎症反应，对肿瘤细胞有显著杀伤作用，而对正常细胞没有影响，提示其有良好的生物安全性。后续咖啡酸苯乙酯的抗氧化，抗炎，抗微生物及免疫调节等作用陆续被揭示，在不同的疾病模型中显示出多种药理学潜力。同时，发现咖啡酸苯乙酯是一种有效的核因子κB(Nuclear Factor Kappa B，NF
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κB)抑制剂，可通过修饰巯基直接抑制NF
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κB与DNA的结合，抑制炎症信号通路激活，对神经系统，心血管系统，肝脏，皮肤等多个器官具有保护作用。在眼科领域，咖啡酸苯乙酯在白内障、角膜纤维化、葡萄膜炎、视网膜缺血/再灌注损伤等疾病中的保护作用也有相关报道，但目前鲜有关于咖啡酸苯乙酯在糖尿病视网膜病变中作用的研究。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种咖啡酸苯乙酯及其滴眼液在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。
[0008]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0009]咖啡酸苯乙酯及其结构类似物在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。
[0010]进一步地，所述咖啡酸苯乙酯的结构式如式(1)所示：
[0011][0012]进一步地，所述咖啡酸苯乙酯的结构类似物具有与咖啡酸苯乙酯相同/类似的结构、功能基团、理化特性、生物功能等；
[0013]或者，所述咖啡酸苯乙酯的给药方式包括全身给药或局部给药。
[0014]进一步地，所述咖啡酸苯乙酯的给药方式包括口服、局部注射、玻璃体腔注射、眼周注射或眼表给药，眼表给药时咖啡酸苯乙酯的给药浓度至少为50μM。
[0015]进一步地，所述药物的载体或辅料包括右旋糖酐羟丙甲纤维素；
[0016]或者，所述药物的局部施用剂包括渗透促进剂、载体化合物或赋形剂；
[0017]或者，所述药物包括滴眼液、眼膏、眼用凝胶制剂、眼用脂质体、眼用乳剂或眼用植入剂；
[0018]或者，所述糖尿病视网膜病变包括NPDR。
[0019]咖啡酸苯乙酯在制备抑制血
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视网膜屏障损伤药物和/或制备抑制视网膜神经退行性变药物和/或制备抑制视网膜炎症反应药物中和/或制备包括年龄相关性黄斑变性等视网膜神经退行性病变药物中的应用。
[0020]进一步地，所述咖啡酸苯乙酯的结构式如式(1)所示：
[0021][0022]一种咖啡酸苯乙酯滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
[0023]将咖啡酸苯乙酯与右旋糖酐羟丙甲纤维素混合成溶液，得到咖啡酸苯乙酯滴眼液。
[0024]进一步地，所述右旋糖酐羟丙甲纤维素为复方制剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.咖啡酸苯乙酯及其结构类似物在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述咖啡酸苯乙酯的结构式如式(1)所示：3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述咖啡酸苯乙酯的结构类似物具有与咖啡酸苯乙酯相同/类似的结构、功能基团、理化特性、生物功能；或者，所述咖啡酸苯乙酯的给药方式包括全身给药或局部给药。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述咖啡酸苯乙酯的给药方式包括口服、局部注射、玻璃体腔注射、眼周注射或眼表给药，眼表给药时咖啡酸苯乙酯的给药浓度至少为50μM。5.根据权利要求1至4任一项所述的应用，其特征在于：所述药物的载体或辅料包括右旋糖酐羟丙甲纤维素；或者，所述药物的局部施用剂包括渗透促进剂、载体化合物或赋形剂；或者，所述药物包括滴眼液、眼膏、眼用凝胶制剂、眼用脂质体、眼用乳剂或眼用植入剂；或者，所述糖尿病视网膜病变包括NPDR。6.咖啡酸苯乙酯在制备抑制血

【专利技术属性】
技术研发人员：李筱荣，任昶洁，科林，
申请(专利权)人：天津医科大学眼科医院，
类型：发明
国别省市：