本发明专利技术涉及一种基于生物酶催化制备手性化合物的方法，尤其是指一种酶催化制备（Ｓ）－３－取代戊二酸单酯类化合物的方法。所述的方法为以３－取代戊二酸类化合物和有机醇为原料，在生物酶的作用下，在有机溶剂中于１５－６０℃下反应制备（Ｓ）－３－取代戊二酸单酯类化合物。本发明专利技术提供的制备方法反应条件温和，收率＞９２％，ｅｅ值＞９９％，并且后处理简单，原子利用度比较高，符合绿色化学的要求。应用该方法可以大大降低成本，来满足社会对（Ｓ）－３－取代戊二酸单烷基酯类化合物的需求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种基于生物酶催化制备手性化合物的方法，尤其是指一种酶催化制备CS)- 3-取代戊二酸单酯类化合物的方法。
技术介绍
手性单体(S)-3-取代戊二酸单烷基酯类化合物(I )是他汀及其类似物的一 种重要的中间体。他汀类药物的发现，开辟了治疗高血脂症的新纪元。该类药物以安全、有 效、耐受性好、作用维持时间长等优点，已成为降脂药中的首选药物。而在防 治心血管疾病方面所获得的明显效益，以及降脂作用之外的临床新应用的相继 报道，引起了医药界的兴趣和关注。大量动物实验及临床研究证明，他汀类药物 具有显著降低血浆胆固醇(CH)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用，合成他 汀类药物中间体(S)-3-取代戊二酸单烷基酯类化合物I近年来受到越来越多的 关注，国内外也有部分相关此类化合物及其衍生物合成的报道，如M6AicaL 6pez-Garcia et al (Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 603 - 609.)用PLE (猪肝 酶)水解3-取代戊二酸二垸基酯，得到(S)-戊二酸单烷基酯类化合物(I )， ee 值高达99%，但是收率小于40%、并且该方法需要将3-位取代的戊二酸二酯类 化合物溶于缓冲液中，因其溶解度较小，进而使得后处理比较繁，不适合大规 丰莫工业it生产。Chen, Ching Shih et al (Journal of the American Chemical Society (1982)， 104(25)， 7294-9.)利用3-取代环戊酐在酶作用下醇解制备(S)-3-取代戊二酸单烷基酯类化合物，收率约为87%,但是ee值不高，不适合药用要求。 Ozegowski， Ruediger et al (Liebigs Annalen der Chemie (1993)， (7), 805-8.)禾U用 醇解3-取代环戊酐制备手性(S)-3-取代戊二酸单烷基酯类化合物，同样因为 ee<86%，不符合药用要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以生物酶做为催化剂、温和、收率高、环境友好、 成本低的使用戊二酸及3-取代戊二酸类化合物与有机醇酯化制备手性单体 (S)-3-取代戊二酸单烷基酯类化合物的制备方法。本专利技术采用的技术方案如下一种酶催化制备(5)- 3-取代戊二酸单酯类化合物的方法，所述的方法为以如式(II)所示的3-取代戊二酸类化合物和有机醇为原料，在生物酶的作用下，在有机溶剂中于15-6(TC下反应制备如式(I )所示的(5)-3-取代戊二酸单酯类化合物，其反应方程式为O 生物酶 O & O<formula>formula see original document page 5</formula>OH 有机溶剂K2CT^K^DH(II) (I)其中，R,为羟基，叔丁基二甲硅醚，Cl-C8的脂链，芳环，苯环， Cl-C5的氯代、氟代或者溴代烷基；R2为Cl-C8的垸基基团，Cl-C5的氟代、 氯代或溴代烷基；所述的生物酶为Lipase from Thermomyces lanuginosus, Lipase B from Candida antarctica， Lipase from Candide Rugosa， Lipase PS "Amano" SD, Lipase AS "Amano", Lipase AK "Amano", Lipase AYS "Amano"中的任一种。进一步的，所述的3-取代戊二酸类化合物与有机醇的物质的量之比为 1:1 20;所述的3-取代戊二酸类化合物与生物酶的质量之比为1: 0.005-0.1。进一步的，所述的有机溶剂为有机醇，环己垸，正己垸，异辛垸，丙烷， 乙醚，甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或任意几种的混合；且所述有机溶剂的物质的量为3-取代戊二酸类化合物的物质的量的5~30倍。进一步的，所述反应过程中使用无水硫酸铜，分子筛，高分子膜或者除水 设备来除去反应中生成的水。进一步的，所述反应的反应时间为5 72小时。进一步的，该反应是以TLC小板跟踪监测反应，展开剂是乙酸乙酯与石油 醚体积比为1 2: 1的混合试剂；所用的显色试剂为溴甲酚绿的乙醇溶液，通过 监测反应中新产生的点的浓度和剩下的点的浓度来判断反应终点。进一步的，该反应以气相监测反应进度，通过监测液相色谱中(S)-3-取代戊 二酸单酯类化合物峰的形成和戊二酸类物质的消失来判断反应终点。进一步的，反应的是按照以下步骤进行a. 按照3-取代戊二酸类化合物有机醇的投料物质量之比为1:1 1: 3，所述的3-取代戊二酸类化合物生物酶质量之比为l: 0.005 1: 0.1，所述有机溶剂的物质的量为3-取代戊二酸类化合物的物质的量的5 10倍，将3-取代戊二酸类化合物，有机醇，固定化生物酶和溶剂依次投入到反应器中；b. 控制温度于15~60°C进行反应，期间用TLC硅胶板或液相色谱进行跟踪 监测，直至反应基本不再进行；c. 过滤反应液，将生物酶除去，去除有机溶剂和未反应有机醇，即可得到 粗制的(S)-3-取代戊二酸单酯类化合物。进一步的，所使用的生物酶可回收加以重复使用。本专利技术提供的制备方法反应条件温和，收率>92%，"值>99%，并且后处 理简单，原子利用度比较高，符合绿色化学的要求。应用该方法可以大大降低 成本，来满足社会对(S)-3-取代戊二酸单垸基酯类化合物的需求。 具体实施例方式以下具体实例来说明本专利技术的技术方案，但保护的范围并不仅限于此。 本专利所涉及到的生物酶全部购于天野酶制品公司(Amano Enzyme Inc.),其中lipase from Thermomyces lanuginosus固定化后称为Iipozyme TLIM, Lipase B from Candida antarctica固定化后称为Novozym 435, Lipase from Candide Rugosa简称CRL。其余反应物及试剂均为市场购买所得。 实施例1将装有温度计，干燥管，和磁力搅拌的50ml的三口或者两口烧瓶内，加 入3-叔丁基二甲硅醚戊二酸5.25g,乙醇10g，生物酶CRL0.03g，加入完毕， 将温度固定在35。C，磁力搅拌，反应24小时，期间TLC小板监测或液相色谱 监测，反应完毕后，后处理，去除有机溶剂和未反应的乙醇，纯化处理得到无 色晶体(S)-3-叔丁基二甲硅醚戊二酸单乙酯。(S)-3-叔丁基二甲硅醚戊二酸单乙酯，收率54%，纯度>97%， ee值960/0。 实施例2将3-叔丁基二甲硅醚戊二酸5.25g，正丙醇8g，生物酶0.025g加入到反应 器中，加入完毕，将温度固定在37。C，磁力搅拌，反应48小时，期间TLC小 板监测或液相色谱监测，使用的酶为CRL。其他操作如同实施例1，纯化处理得到无色晶体(S)-3-叔丁基二甲硅醚戊二 酸单正丙酯。(S)-3-叔丁基二甲硅醚戊二酸单正丙酯，收率97%，纯度>98%， ee值〉990/。。 实施例3将3-叔丁基二甲硅醚戊二酸5.25g，异丙醇15 g，生物酶0.25g加入到50ml 的锥形瓶中，所使用的酶为Lip本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种酶催化制备（Ｓ）－３－取代戊二酸单酯类化合物的方法，其特征在于：所述的方法为以如式（Ⅱ）所示的３－取代戊二酸类化合物和有机醇为原料，在生物酶的作用下，在有机溶剂中于１５－６０℃下反应制备如式（Ⅰ）所示的（Ｓ）－３－取代戊二酸单酯类化合物，其反应方程式为： ＊＊＊ 其中，Ｒ↓［１］为羟基，叔丁基二甲硅醚，Ｃ１－Ｃ８的脂链，芳环，苯环，＊＊＊，Ｃ１－Ｃ５的氯代、氟代或者溴代烷基；Ｒ↓［２］为Ｃ１－Ｃ８的烷基基团，Ｃ１－Ｃ５的氟代、氯代或溴代烷基；所述的生物酶为Ｌｉ ｐａｓｅ ｆｒｏｍ Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ，Ｌｉｐａｓｅ Ｂ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ，Ｌｉｐａｓｅ ｆｒｏｍ Ｃａｎｄｉｄｅ Ｒｕｇｏｓａ，Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ“Ａｍａｎｏ”ＳＤ，Ｌｉｐａｓｅ ＡＳ“Ａｍａｎｏ”，Ｌｉｐａｓｅ ＡＫ“Ａｍａｎｏ”，Ｌｉｐａｓｅ ＡＹＳ“Ａｍａｎｏ”中的任一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：于洪巍，王博，车大庆，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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