一种自组装原位纳米凝胶、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种自组装原位纳米凝胶、制备方法及其应用，属于药物制剂领域；本发明专利技术公开的自组装原位纳米凝胶的活性成分由短链脂肪酸和天然黄酮类化合物经过化学合成制备，耐胃酸，与制备的凝胶基质在pH＝6.5和37℃条件下原位形成纳米凝胶。自组装原位纳米凝胶解决了因胃液的强酸性而导致药物降解的问题，不但解决了短链脂肪酸的适口性问题和避免了其在胃中的大量吸收，又赋予了活性成分在肠段炎症部位的靶向粘附，提升在肠道的作用时间和作用效率。效率。效率。

【技术实现步骤摘要】
一种自组装原位纳米凝胶、制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物制剂
，尤其涉及一种自组装原位纳米凝胶、制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]肠黏膜屏障是肠道屏障中最重要、最关键的防御屏障。它由肠道黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成，能有效阻止细菌穿透粘膜进入机体深部组织，是肠黏膜屏障的结构基础，它是抵抗肠腔中敌对环境的重要防御机制。完整的肠道屏障不仅允许对宿主有益的特定溶质通过，而且还能有效阻止抗原、细菌毒素和病原体的通过。肠道屏障受损，以肠道通透性增加为特征，通常会增加肠道感染的风险，促进肠腔细菌、毒素和抗原易位到上皮下组织，最终导致炎症反应和胃肠道疾病。长期以来，抗生素、糖皮质激素和美沙拉嗪一直被用于治疗肠道炎症，而抗生素的长期使用带来了细菌耐药性及药物残留等问题，糖皮质激素的长期使用带来的不良反应不容忽视，还会严重减弱机体抵抗力，美沙拉嗪治疗易反复发作。因此，利用对炎症反应经典通路NF
‑
κB信号通路的不同环节有抑制作用的短链脂肪酸和天然化合物通过有机合成链接成具有双重治疗作用的复合物，并借助自组装技术形成纳米粒，利用协同抗炎机制增强其抗炎活性，修护肠道屏障，以期解决在减少抗生素和激素类药物的大环境下肠道炎症的治疗难题，因此寻找天然药物作为替代品是大势所趋。
[0003]短链脂肪酸在维持肠道稳态中起着重要作用。短链脂肪酸由哺乳动物膳食碳水化合物的大肠微生物发酵产生，主要在上皮粘膜内代谢，它被迅速吸收并可以作为回肠末端和大肠上皮细胞的主要能量来源，以及刺激小肠上皮的生长。短链脂肪酸抑制NF
‑
κB二聚体亚单位之一p65的磷酸化。减少p65核积累，导致一系列促炎细胞因子的转录减少，如TNF
‑
α、IL
‑
6和IL
‑
1β，甚至NF
‑
κB本身。
[0004]黄酮类是天然食品抗氧化剂，在生物体内有抗菌抗病毒，抗炎抗过敏的功效，至今对其安全性没有提出过异议。但是，黄酮类几乎不溶于水，肠道吸收少，导致其口服生物利用度较低而在一定程度上限制了它的应用。
[0005]原位凝胶由环境敏感的聚合物组成，这些聚合物的结构会随着特定条件(如环境中的pH值、温度和离子强度)的微小变化而改变。原位形成的凝胶在给药的过程中是液体，然后在目标部位快速凝胶化，形成粘弹性凝胶以响应环境变化。最后在生理条件下缓慢释放药物。因此，原位凝胶的停留时间将延长，药物会以持续的方式释放，从而提高生物利用度、最大限度地减少全身吸收并减少频繁给药方案，从而提高患者的依从性。天然聚合物不仅广泛用于食品工业，而且还广泛用于制药技术，因为它们毒性较小、具有生物相容性和可生物降解性。将治疗剂掺入天然聚合物基质可保护活性化合物免于降解、增强吸收、改善治疗效果并降低给药频率。
[0006]在药物的不同给药途径中，口服给药具有便利、无痛、依从性好等优点，被认为是目前应用最为广泛的给药途径，是药物传递系统开发的热点和焦点。这种途径给药的药物
不可避免地会暴露在复杂的胃肠道微环境(pH＝1
‑
3和大量功能酶的降解)中，从而严重影响药物的吸收和利用。短链脂肪酸在胃内会被轻易吸收，这极大地限制了其到达肠道的可能，其气味难闻也是限制其应用的重要因素，因而目前几乎没有短链脂肪酸的内服制剂在国内外批准上市。因此，亟需新的策略来提高这些药物通过严峻胃环境的能力和其在胃肠生理环境的稳定性从而促进药物的口服吸收。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种自组装原位纳米凝胶、制备方法及其应用，解决因胃液的强酸性而导致药物降解的问题，赋予了活性成分在肠段炎症部位的靶向粘附，提升其在肠道中的作用时间和作用效率。其中的活性成分在肠段处的降解，使短链脂肪酸和黄酮类分别从不同环节发挥作用，协同抗炎以增强其抗炎活性，同时修护肠道屏障，为消化道炎症的治疗提供新模式。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供了一种自组装原位纳米凝胶，包括活性成分和凝胶基质，
[0009]所述活性成分由短链脂肪酸和黄酮类化合物经过酯化反应而成。
[0010]优选地，所述自组装原位纳米凝胶按照质量百分数计，包括：活性成分0.1
‑
1％，凝胶基质22
‑
26％，余量为水。
[0011]优选地，所述自组装原位纳米凝胶按照质量百分数计，包括：活性成分0.2％，凝胶基质24％，余量为灭菌水。
[0012]优选地，所述短链脂肪酸为乙酸、丙酸和丁酸中的一种，更优选为丙酸；
[0013]所述黄酮类化合物为槲皮素、芹菜素和杨梅素中的一种，更优选为芹菜素；
[0014]短链脂肪酸与黄酮类化合物的质量比为1∶1.2。
[0015]优选地，活性成分的制备方法如下：
[0016]在搅拌过程中将短链脂肪酸加入有机溶剂中，在80
‑
90℃反应2
‑
3h，得到溶液A，搅拌速度500
‑
2000r/min，滴定速度0.2
‑
1mL/min；
[0017]将所述溶液A降温至30
‑
60℃，加入黄酮类化合物，得到活性成分初始产物；
[0018]用乙酸乙酯萃取所述活性成分初始产物，柱层析分离纯化，得到活性成分。
[0019]更优选地，活性成分的制备方法如下：
[0020]在搅拌过程中将短链脂肪酸加入有机溶剂中，在80℃反应2h，得到溶液A，搅拌速度1000r/min，滴定速度1mL/min；
[0021]将所述溶液A降温至50℃，加入黄酮类化合物，得到活性成分初始产物；
[0022]用乙酸乙酯萃取所述活性成分初始产物，柱层析分离纯化，得到活性成分。
[0023]更优选地，活性成分的制备方法如下：
[0024]在搅拌过程中将丙酸加入有机溶剂氯化亚砜中，在80℃反应2h，得到溶液A，搅拌速度1000r/min，滴定速度1mL/min；
[0025]将所述溶液A降温至50℃，加入芹菜素，得到活性成分初始产物；
[0026]用乙酸乙酯萃取所述活性成分初始产物，柱层析分离纯化，得到活性成分。
[0027]优选地，所述有机溶剂为草酰氯或氯化亚砜。
[0028]优选地，所述凝胶基质包括聚丙烯酸、泊洛沙姆、壳聚糖(CS)和聚乙烯醇中的一种
或多种。
[0029]本专利技术提供一种所述自组装原位纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0030]将活性成分溶解于无水乙醇中，搅拌条件下加入凝胶基质，继续搅拌，得到自组装原位纳米凝胶。
[0031]本专利技术自组装原位纳米凝胶的制备方法，优选包括以下步骤：
[0032]将活性成分溶解于5mL无水乙醇中，500
‑
2000r/min搅拌条件下加入凝胶基质，继续搅拌2
‑
12h，得到自组装原位纳米凝胶。
[0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种自组装原位纳米凝胶，其特征在于，包括活性成分和凝胶基质；所述活性成分由短链脂肪酸和黄酮类化合物经过酯化反应而成。2.根据权利要求1所述一种自组装原位纳米凝胶，其特征在于，所述自组装原位纳米凝胶按照质量百分数计，包括：活性成分0.1
‑
1％，凝胶基质22
‑
26％，余量为水。3.根据权利要求2所述一种自组装原位纳米凝胶，其特征在于，所述自组装原位纳米凝胶按照质量百分数计，包括：活性成分0.2％，凝胶基质24％，余量为水。4.根据权利要求2所述一种自组装原位纳米凝胶，其特征在于，所述短链脂肪酸为乙酸、丙酸和丁酸中的一种；所述黄酮类化合物为槲皮素、芹菜素和杨梅素中的一种；短链脂肪酸与黄酮类化合物的质量比为1∶1.2。5.根据权利要求2所述一种自组装原位纳米凝胶，其特征在于，活性成分的制备方法如下：在搅拌过程中将短链脂肪酸加入有机溶剂中，在80
‑
90℃反应2<...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢书宇，陈冬梅，胡丹蕾，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：