多环-氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途制造技术

公开了用于治疗人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染的化合物。所述化合物具有下式(I)：包括其立体异构体及可药用盐，其中R1、X、W、Y1、Y2、Z1和Z4为如本文定义的。还公开了与这样的化合物以及包含这样的化合物的药物组合物的制备和用途有关的方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
多环
‑
氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途
[0001]本申请为国际申请PCT/US2013/076367进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201380073134.X，申请日为2013年12月19日，专利技术名称为“多环
‑
氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途”)的分案申请(申请号为202010188107.9)的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本专利申请在35U.S.C.
§
119(e)下要求2012年12月21日提交的美国临时专利申请No.61/745,375、2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61/788,397和2013年7月12日提交的美国临时专利申请No.61/845,803的权益。将前述申请的全部内容并入本文作为参考。

技术介绍

[0004]专利
公开了用于治疗人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。特别地，公开了新的多环氨基甲酰基吡啶酮化合物及其制备方法和作为治疗剂或预防剂的用途。
[0005]相关技术的说明
[0006]人类免疫缺陷性病毒感染和相关疾病是全世界的主要公共卫生问题。1型人类免疫缺陷性病毒(HIV
‑
1)编码三种病毒复制所需的酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然靶向逆转录酶和蛋白酶的药物广泛使用且已经显示有效，特别是当组合应用时，但是毒性和抗性株的发展限制了它们的有用性(Palella,et al.N.Engl.J Med.(1998)338:853
‑
860；Richman,D.D.Nature(2001)410:995
‑
1001)。
[0007]孕烷X受体(PXR)是一种参与代谢和从体内消除小分子的酶的关键调节剂之一的核受体。已知PXR的活化上调或诱导代谢性酶比如细胞色素P450 3A4(CYP3A4)以及参与转运比如肝脏和肠中的OATP2的酶的产生(Endocrine Reviews(2002)23(5):687
‑
702)。当一种药物导致这些和其他酶被PXR的活化上调时，这可减少共同给药对于所述上调酶敏感的药物的吸收和/或暴露。为了使该类型的药物
‑
药物相互作用的风险最小化，期望使PXR的活化最小化。进一步，已知PXR被许多不同类型的分子活化(Endocrine Reviews(2002)23(5):687
‑
702)。因此，对于将要与其它药物共同给药的药物，测试和使PXR活化最小化很重要。
[0008]转运体已经确定为在药代动力学、安全性和功效特性或药物方面起作用，并且某些药物
‑
药物相互作用是由转运体介导的。参见，Giacomini KM,et al.
““
Membrane transporters in drug development,”Nat.Rev Drug Discov.9:215
‑
236,2010；Zhang L,et al.“Transporter
‑
Mediated Drug
‑
Drug Interactions,”Clin.Pharm.Ther.89(4):481
‑
484(2011)。一种转运体(有机阳离子转运体2(OCT2；SLC22A2))是转运体的溶质载体(SLC)超家族的一员，且主要位于肾近端小管的基底外侧膜上。OCT2，参与心尖表达的多药和毒素排出(MATE)转运体1和2
‑
K，被认为在肾脏中形成主要的阳离子分泌途径且已经显示转运包括肌酸酐的内源性化合物和包括二甲双胍的外源物。因此，OCT2的抑制可导致血清肌酸酐的水平增加和其它OCT2物质的水平增加的可能。测试和减少药物的OCT2抑制也很重
要。
[0009]抗逆转录病毒疗法的目标是在HIV感染的患者中获得病毒抑制。由美国卫生和公共事业部门(United States Department of Health and Human Services)公布的治疗指导方案提供获得病毒抑制需要使用组合疗法，即来自至少两种或多种药物种类的几种药物。(Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.Guidelines forthe use of antiretroviral agents in HIV
‑1‑
infected adults and adolescents.Department of Health and Human Services.Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.Section accessed March 14,2013.)。另外，当患者需要治疗其他医学病症时，关于HIV感染患者的治疗决策很复杂(Id.，在E
‑
12)。因为护理标准需要使用多种不同的药物抑制HIV，以及治疗患者可能经受的其他病症，所以药物相互作用的可能性是选择药物方案的标准。如此，需要具有降低的药物相互作用的可能性的抗转录病毒疗法。因此，需要抑制HIV的复制和当共同给药其它药物时使PXR的活化最小化的新药剂。
[0010]专利技术简述
[0011]本专利技术涉及具有抗病毒活性的新的多环氨基甲酰基吡啶酮化合物，包括其立体异构体及可药用盐，以及这样的化合物在治疗HIV感染中的用途。本专利技术的化合物可用于抑制HIV整合酶的活性，并且可用于减少HIV复制。
[0012]在本专利技术的一个实施方案中，提供具有下式(I)的化合物∶
[0013][0014]或其立体异构体或可药用盐，
[0015]其中：
[0016]X为
‑
O
‑
或
‑
NZ3‑
或
‑
CHZ3‑
；
[0017]W为
‑
CHZ2‑
；
[0018]Z1、Z2和Z3各自独立地为氢或C1‑3烷基，或其中Z1和Z2或Z1和Z3结合在一起形成
‑
L
‑
，其中L为
‑
C(R
a
)2‑
、
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2‑
、
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2C(R
a
)2‑
或
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2C(R
a
)2C(R
a
)2‑
，其中Z1和Z2或Z1和Z3中至少一组一起形成
‑
L
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下式(II)的化合物:或其立体异构体或可药用盐，其中：X为
‑
NZ3‑
或
‑
CHZ3‑
；W为
‑
CHZ2‑
；其中Z1、Z2和Z3各自独立地为氢或C1‑3烷基，或者其中Z1和Z2或者Z1和Z3结合在一起形成
‑
L
‑
，其中L为
‑
C(R
a
)2‑
、
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2‑
、
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2C(R
a
)2‑
、或者
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2C(R
a
)2C(R
a
)2‑
；Z4为键、
‑
CH2‑
、或者
‑
CH2CH2‑
；Y1和Y2各自独立地为氢、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基；R1为被一至三个卤素取代的苯基；和每个R
a
独立地为氢、卤素、羟基或C1‑4烷基。2.权利要求1的化合物，具有下式(II
‑
B)或者(II
‑
C)：或者其中L和R1如权利要求1所定义。3.具有下式(II)的化合物：
或其立体异构体或可药用盐，其中：X为
‑
NZ3‑
或
‑
CHZ3‑
；W为
‑
CHZ2‑
；其中Z1、Z2和Z3各自独立地为氢或C1‑3烷基，或者Z1和Z2或者Z1和Z3结合在一起形成
‑
L
‑
，其中L为
‑
C(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2C(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2C(R
a
)2C(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2OC(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2NR
a
C(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2SC(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2S(O)C(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2SO2C(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2OC(R
a
)2C(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2OC(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2NR
a
C(R
a
)2C(R
a
)2‑
,
‑
C(R
a
)2C(R
a
)2NR
a
C(R
a
)2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：金浩仑，S，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：