拮抗剂化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有以下所示式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自是如本申请中所定义的。本发明专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法，包含其的药物组合物，以及其在与腺苷A2a和/或A2b受体活性相关的疾病或病症诸如例如癌症的治疗中的用途。癌症的治疗中的用途。癌症的治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拮抗剂化合物
引言
[0001]本专利技术涉及用作腺苷A2a受体拮抗剂的某些化合物。另外，这些化合物中的一些也是A2a和A2b受体两者的拮抗剂。本专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法，包含其的药物组合物，以及其在与腺苷A2a和/或A2b受体活性相关的疾病或病症诸如例如癌症的治疗中的用途。

技术介绍

[0002]许多免疫抑制通路在肿瘤微环境中具有活性，使肿瘤细胞能够逃避被细胞毒性T细胞消除，并能降低患者对抗检查点抗体免疫疗法的临床应答。抗PD
‑
1抗体帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，以及抗PD
‑
L1抗体度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗被批准用于治疗多种实体瘤，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌。然而，只有20％
‑
30％的患者对检查点阻断有应答，而且此类治疗的副作用很明显(Sukari等人，2016)。因此，正在积极研究其他增强肿瘤微环境细胞毒性潜力的方法。这包括可用作单一疗法的药剂，或者更有可能与检查点抑制剂和细胞毒性剂组合使用以增强其疗效的药剂。
[0003]一种引起关注的方法是干扰肿瘤微环境中腺苷的产生和/或作用(Vijayan等人，2017)。腺苷具有免疫抑制特性，并以高浓度存在于肿瘤微环境中。最近的研究估计，人类肿瘤中的腺苷浓度约为10μM，而正常组织中的腺苷浓度<1μM(Houthuys等人，2017)。腺苷通过涉及两种不同底物的两种不同通路在细胞内和细胞外位点形成。细胞内腺苷来源于AMP和S
‑
腺苷同型半胱氨酸，而在代谢应激期间观察到的高细胞外腺苷浓度与通过CD39和CD73的协同作用释放和降解前体腺嘌呤核苷酸(ATP、ADP和AMP)有关(Vijayan等人，2017)。
[0004]响应缺氧，CD39和CD73在肿瘤微环境中上调。CD73代表了一种推定的腺苷拮抗剂患者分层方法，因为它在肿瘤细胞上的表达也与许多不同癌症类型的总体预后不良有关，这表明腺苷的产生有助于肿瘤微环境的不良免疫抑制表型(Gao等人，2014；Loi等人，2013)。肿瘤浸润性免疫细胞的CD73表达对于促进肿瘤免疫抑制也很重要，因为CD73阴性Treg细胞无法抑制效应T细胞功能(Deaglio等人，2007；Reinhardt等人，2017)。此外，对抗PD1治疗具有抗性的患者中CD73水平升高(Reinhardt等人，2017)。
[0005]腺苷通过占据P1嘌呤受体亚型细胞表面的特定GPCR来调节细胞功能。P1受体家族进一步细分为A1、A2a、A2b和A3。
[0006]A2受体根据对腺苷的高亲和力和低亲和力分别细分为A2a和A2b。A2a由淋巴细胞表达，A2a的活化导致细胞因子产生和其他效应子功能的抑制。在同基因小鼠模型中，A2a的基因消融抑制了肿瘤生长，并且这种效应已被证明是由于增强的淋巴细胞活化和细胞毒性功能(Ohta等人，2006；Waickman等人，2012；Beavis等人，2013；Mittal等人，2014；Cekic等人，2014)。A2a
‑
/
‑
小鼠对检查点通路(如PD
‑
1)抑制的应答增强，无瘤生存期和总生存期均有所改善。腺苷介导的A2a活化也限制了抗CTLA4治疗的疗效(Iannone等人，2014)。
[0007]小鼠模型中A2a基因缺陷的影响通过A2a的药理学阻断来模拟。A2a拮抗剂已被证明可增强细胞毒性CD8+T细胞并增强NK细胞预防表达CD73的肿瘤转移的能力(Beavis等人，
2013)。重要的是，A2a拮抗剂可增强抗PD1抗体的疗效(Beavis等人，2015)。
[0008]这些发现促使开发用于癌症免疫疗法的选择性A2a拮抗剂，并且正在进行CPI
‑
444的临床试验，CPI
‑
444是第一个在癌症中进行评估的选择性A2a拮抗剂，既可作为单一疗法使用，也可与抗PDL1抗体阿替利珠单抗组合使用。初步数据表明，该化合物具有良好的耐受性，并显示出缩小肿瘤大小和增强CD8+T浸润到肿瘤组织中的早期迹象。
[0009]腺苷A2b受体还通过调节肿瘤微环境在癌症进展中起关键作用。A2b由骨髓来源的细胞表达，并且在肿瘤微环境中发现的高浓度的腺苷可以改变肿瘤相关巨噬细胞、骨髓来源的抑制细胞和树突细胞的行为。A2b的活化导致免疫抑制性M2巨噬细胞的极化(Csoka等人，2012)、骨髓来源的抑制细胞的形成(Rhyzov等人，2011)并且促进树突细胞的免疫抑制和促血管生成表型(Novitskiy等人，2008；Wilson等人，2009)。A2b的阻断已经示出在许多小鼠癌症模型中减小肿瘤尺寸(Cekic等人，2012；Sorrentino等人，2015；Iannone等人，2013)，与MDSC的浸润减少和VEGF的产生相关的作用(Sorrentino等人，2015；Iannone等人，2013)。
[0010]因此，A2a和A2b的双重抑制是减少肿瘤微环境内的免疫抑制以抑制生长的有吸引力的方法。

技术实现思路

[0011]根据本专利技术的第一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
[0012]根据本专利技术的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
[0013]根据本专利技术的另一方面，提供了一种体外或体内拮抗腺苷A2a受体、或A2a和A2b受体的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
[0014]根据本专利技术的另一方面，提供了一种体外或体内选择性地拮抗腺苷A2a受体、或A2a和A2b受体的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
[0015]根据本专利技术的另一方面，提供了一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物接触。合适地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
[0016]根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗需要此种治疗的患者的与腺苷A2a和/或A2b受体活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物。
[0017]根据本专利技术的另一方面，提供了一种治疗需要此种治疗的患者的增殖性障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。合适地，将化合物或药物组合物
与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物、或其药学上可接受的盐，其具有以下所示的结构式I：其中：R
x
选自甲基、CD3、氯和CF3；R1选自(1
‑
3C)烷基、卤素、(1
‑
3C)卤代烷基、(1
‑
3C)卤代烷氧基、(1
‑
3C)羟基烷基、氰基、环丙基、氧杂环丁烷
‑3‑
基、
‑
(CR
1C
R
1D
)
q1
‑
OR
1A
、
‑
(CR
1C
R
1D
)
q1
‑
C(O)R
1A
、
‑
(CR
1C
R
1D
)
q1
‑
C(O)OR
1A
、
‑
(CR
1C
R
1D
)
q1
‑
OC(O)R
1A
、
‑
(CR
1C
R
1D
)
q1
‑
C(O)N(R
1B
)R
1A
、
‑
(CR
1C
R
1D
)
q1
‑
N(R
1B
)C(O)R
1A
、
‑
(CR
1C
R
1D
)
q1
‑
S(O)
p
R
1A
(其中p是0、1或2)、
‑
(CR
1C
R
1D
)
q1
‑
SO2N(R
1B
)R
1A
、或
‑
(CR
1C
R
1D
)
q1
‑
N(R
1B
)SO2R
1A
，其中q1是0、1、或2；并且其中R
1A
和R
1B
各自独立地选自氢、(1
‑
2C)烷基、(3
‑
4C)环烷基或(3
‑
4C)环烷基(1
‑
2C)烷基；其中R
1C
和R
1D
各自独立地选自氢或(1
‑
2C)烷基；R2和R3都是氢，或R2和R3之一是氢并且另一个选自氟、甲基或甲氧基；R4和R5连接使得它们与其所附接的氮原子一起形成在任何可用的碳原子上任选地被一个或多个R
10C
取代基取代的杂环，其中R
10C
选自氧代基、硫代基、卤素、或氰基取代基、或具有以下式的基团：
–
[CR
7a
R
7b
]
n
–
L
–
Z其中n是0至6；R
7a
和R
7b
各自独立地选自氢、氟或(1
‑
2C)烷基；L不存在或选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)C(O)
‑
、
‑
N(R
a
)C(O)N(R
b
)
‑
、
‑
C(S)N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)C(S)
‑
、
‑
N(R
a
)C(S)N(R
b
)
‑
、
‑
S(O)2N(R
a
)
‑
、或
‑
N(R
a
)SO2‑
，其中R
a
和R
b
各自独立地选自氢或(1
‑
2C)烷基；并且Z选自氢、(1
‑
6C)烷基、(3
‑
6C)环烷基、(3
‑
6C)环烷基(1
‑
2C)烷基、芳基、芳基(1
‑
2C)烷基、杂环基、杂环基(1
‑
2C)烷基、杂芳基或杂芳基(1
‑
2C)烷基；并且其中Z任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1
‑
6C)烷基、卤素、(1
‑
6C)卤代烷基、(1
‑
6C)卤代烷氧基、氰基、硝基、
‑
NR
c
R
d
、
‑
OR
c
、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(O)OR
c
、
‑
OC(O)R
c
、
‑
C(O)N(R
c
)R
d
、
‑
N(R
c
)C(O)R
d
、
‑
S(O)
y
R
c
(其中y是0、1或2)、
‑
SO2N(R
c
)R
d
、
‑
N(R
c
)SO2R
d
、
‑
(CH2)
z
NR
c
R
d
(其中z是1、2或3)或氧代基，
其中Z上的取代基中的任何烷基部分任选地进一步被氰基、卤素、羟基、氨基、氧代基、(1
‑
2C)烷基或(1
‑
2C)烷氧基取代，并且R
c
和R
d
各自独立地选自氢、(1
‑
6C)烷基、(1
‑
6C)卤代烷基或(3
‑
6C)环烷基；并且其中任何可用的N原子任选地呈N
‑
氧化物的形式或任选地被一个或多个R
10N
取代，其中R
10N
是
‑
S(O)2NH2或选自：(i)
–
Z1；(ii)
–
L
1a
–
Z1；或者(iii)
–
[CR
8a
R
8b
]1‑6–
L
1b
–
Z1；其中R
2a
和R
2b
各自独立地选自氢、氟或(1
‑
2C)烷基；L
1a
选自
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R
a1
)
‑
、
‑
S(O)2N(R
a1
)
‑
或
‑
N(R
a1
)
‑
，其中R
a1
选自氢或(1
‑
2C)烷基；L
1b
不存在或选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
N(R
a2
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
a2
)
‑
、
‑
N(R
a2
)C(O)
‑
、
‑
N(R
a2
)C(O)N(R
b2
)
‑
、
‑
C(S)N(R
a2
)
‑
、
‑
N(R
a2
)C(S)
‑
、
‑
N(R
a2
)C(S)N(R
b2
)
‑
、
‑
S(O)2N(R
a2
)
‑
、或
‑
N(R
a2
)SO2，其中R
a2
和R
b2
各自独立地选自氢或(1
‑
2C)烷基；并且Z1选自(1
‑
6C)烷基、(3
‑
6C)环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、(3
‑
6C)环烷基(1
‑
2C)烷基、芳基(1
‑
2C)烷基、杂环基(1
‑
2C)烷基或杂芳基(1
‑
2C)烷基，前提是当Z1是直接连接至N原子的杂环基时，其是碳连接的杂环基；并且其中Z1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1
‑
6C)烷基、卤素、(1
‑
6C)卤代烷氧基、氰基、硝基、
‑
NR
e
R
f
、
‑
OR
e
、
‑
C(O)R
e
、
‑
C(O)OR
e
、
‑
OC(O)R
e
、
‑
C(O)N(R
e
)R
f
、
‑
N(R
e
)C(O)R
f
、
‑
S(O)
y
R
e
(其中y是0、1或2)、
‑
SO2N(R
e
)R
f
、
‑
N(R
e
)SO2R
f
、
‑
(CH2)
z
NR
e
R
f
(其中z是1、2或3)或氧代基，并且其中R
e
和R
f
各自独立地选自氢、(1
‑
6C)烷基、(1
‑
6C)卤代烷基或(3
‑
6C)环烷基；并且其中存在于该杂环中的任何S原子可以任选地作为S(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)(＝NR
e
)存在，其中R
e
选自氢、(1
‑
3C)烷基或(2
‑
3C)烷酰基；并且R6选自氢、卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R
x
选自甲基或CD3。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R1选自(1
‑
3C)烷基、卤素、(1
‑
3C)卤代烷基、(1
‑
3C)卤代烷氧基、(1
‑
3C)羟基烷基、氰基、环丙基、氧杂环丁烷
‑3‑
基、
‑
(CH2)
q1
‑
OR
1A
和
‑
(CH2)
q1
‑
C(O)R
1A
；其中q1是0或1；并且其中R
1A
选自氢或(1
‑
2C)烷基。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R1选自甲基、CD3、异丙基、卤素、(1
‑
3C)羟基烷基、氰基、环丙基、氧杂环丁烷
‑3‑
基、
‑
OMe、
‑
CH2F、
‑
CHF2或
‑
CF3。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3都是氢，或R2和R3之一是氢并且另一个是氟或甲基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3都是氢。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5连
接使得它们与其所附接的氮原子一起形成在任何可用的碳原子上任选地被一个或多个R
10C
取代基取代的杂环，其中R
10C
选自氧代基、卤素、或氰基取代基、或具有以下式的基团：
–
[CH2]
n
–
L
–
Z其中n是0至2；L不存在或选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
N(R
a2
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
a2
)
‑
、
‑
N(R
a2
)C(O)
‑
、
‑
N(R
a2
)C(O)N(R
b2
)
‑
、
‑
S(O)2N(R
a2
)
‑
、或
‑
N(R
a2
)SO2‑
，其中R
a2
和R
b2
各自独立地选自氢或甲基；并且Z选自氢、(1
‑
6C)烷基、(3
‑
6C)环烷基、(3
‑
6C)环烷基(1
‑
2C)烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且其中Z任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1
‑
2C)烷基、卤素、(1
‑
2C)卤代烷基、(1
‑
2C)卤代烷氧基、氰基、
‑
NR
c
R
d
、
‑
OR
c
、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(O)OR
c
、
‑
OC(O)R
c
、
‑
C(O)N(R
c
)R
d
、
‑
N(R
c
)C(O)R
d
、
‑
S(O)
y
R
c
(其中y是0、1或2)、
‑
SO2N(R
c
)R
d
、
‑
N(R
c
)SO2R
d
、
‑
(CH2)
z
NR
c
R
d
(其中z是1或2)或氧代基；其中Z1上的取代基中的任何烷基部分任选地进一步被氰基、卤素、羟基、氨基、氧代基、(1
‑
2C)烷基或(1
‑
2C)烷氧基取代，并且R
c
和R
d
各自独立地选自氢、(1
‑
2C)烷基、(1
‑
2C)卤代烷基或(3
‑
6C)环烷基；并且其中任何可用的N原子任选地呈N
‑
氧化物的形式或任选地被一个或多个R
10N
取代，其中R
10N
是
‑
S(O)2NH2或选自：(i)
–
Z1；(ii)
–
L
1a
–
Z1；或者(iii)
–
[CR
8a
R
8b
]1‑2–
L
1b
–
Z1；其中R
2a
和R
2b
都是氢；L
1a
选自
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
S(O)2N(R
a1
)
‑
，其中R
a1
是氢或甲基；L
1b
不存在或选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
N(R
a2
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
a2
)
‑
、
‑
N(R
a2
)C(O)
‑
、
‑
N(R
a2
)C(O)N(R
b2
)
‑
、
‑
S(O)2N(R
a2
)
‑
、或
‑
N(R
a2
)SO2，其中R
a2
和R
b2
各自独立地选自氢或甲基；并且Z1选自(1
‑
6C)烷基、(3
‑
6C)环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、(3
‑
6C)环烷基(1
‑
2C)烷基或芳基(1
‑
2C)烷基，前提是当Z1是直接连接至N原子的杂环基时，其是碳连接的杂环基；并且其中Z1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1
‑
2C)烷基、卤素、(1
‑
2C)卤代烷氧基、氰基、硝基、
‑
NR
e
R
f
、
‑
OR
e
、
‑
C(O)R
e
、
‑
C(O)OR
e
、
‑
OC(O)R
e
、
‑
C(O)N(R
e
)R
f
、
‑
N(R
e
)C(O)R
f
、
‑
S(O)
y
R
e
(其中y是0、1或2)、
‑
SO2N(R
e
)R
f
、
‑
N(R
e
)SO2R
f
、
‑
(CH2)
z
NR
e
R
f
(其中z是1、2或3)或氧代基，并且其中R
e
和R
f
各自独立地选自氢或(1
‑
2C)烷基；并且其中存在于该杂环中的任何S原子可以任选地作为S(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)(＝NR
e
)存在，其中R
e
选自氢、(1
‑
2C)烷基或(2C)烷酰基。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5连接使得它们与其所附接的氮原子一起形成在任何可用的碳原子上任选地被一个或多个R
10C
取代基取代的杂环，
其中R
10C
选自氧代基、卤素、或氰基取代基、或具有以下式的基团：
–
[CH2]
n
–
L
–
Z其中n是0至2；L不存在或选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
a
)
‑
、
‑
N(R
a
)C(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R
a
)
‑
、或
‑
N(R
a
)SO2‑
，其中R
a
和R
b
是氢；并且Z选自氢、(1
‑
4C)烷基、(3
‑
6C)环烷基、苯基、4
‑
7元杂环基、或5或6元杂芳基；并且其中Z任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1
‑
2C)烷基、卤素、(1
‑
2C)卤代烷基、(1
‑
2C)卤代烷氧基、氰基、
‑
NR
c
R
d
、
‑
OR
c
、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(O)N(R
c
)R
d
、
‑
N(R
c
)C(O)R
d
或
‑
S(O)
y
R
c
(其中y是0、1或2)或氧代基；其中R
c
和R
d
各自独立地选自氢或(1
‑
2C)烷基；并且其中任何可用的N原子任选地呈N
‑
氧化物的形式或任选地被一个或多个R
10N
取代，其中R
10N
是
‑
S(O)2NH2或选自：(i)
–
Z1；(ii)
–
L
1a
–
Z1；或者(iii)
–
[CR
8a
R
8b
]1‑2–
L
1b
–
Z1；其中R
2a
和R
2b
都是氢；L
1a
选自
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
S(O)2N(R
a1
)
‑
，其中R
a1
是氢；L
1b
不存在或选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
N(R
a2
)
‑
、
‑
C(O)N(R
a2
)
‑
、
‑
N(R
a2
)C(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R
a2
)
‑
或
‑
N(R
a2
)SO2，其中R
a2
是氢；并且Z1选自(1
‑
4C)烷基、苯基、4
‑
7元杂环基、或5或6元杂芳基，前提是当Z1是直接连接至N原子的杂环基时，其是碳连接的杂环基；并且其中Z1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1
‑
2C)烷基、卤素、(1
‑
2C)卤代烷氧基、氰基、
‑
NR
e
R
f
、
‑
OR
e
、
‑
C(O)R
e
、
‑
C(O)N(R
e
)R
f
、
‑
N(R
e
)C(O)R
f
、
‑
S(O)
y
R
e
(其中y是0、1或2)；并且其中R
e
和R
f
各自独立地选自氢或甲基；并且其中存在于该杂环中的任何S原子可以任选地作为S(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)(＝NR
e
)存在，其中R
e
选自氢、(1
‑
2C)烷基或(2C)烷酰基。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5连接使得它们与其所附接的氮原子一起形成在任何可用的碳原子上任选地被一个或多个R
10C
取代基取代的杂环，其中R
10C
选自氧代基、卤素、氰基、(1
‑
4C)烷基或(3
‑
6C)环烷基；并且其中任何可用的N原子任选地呈N
‑
氧化物的形式或任选地被一个或多个R
10N
取代，其中R
10N
是
‑
S(O)2NH2或(1
‑
4C)烷基，并且其中存在于该杂环中的任何S原子可以任选地作为S(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)(＝NR
e
)存在，其中R
e
选自氢、甲基或(2C)烷酰基。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5连接使得它们与其所附接的氮原子一起形成选自以下选项中的任一项的杂环：
其中*指示R4和R5所附接的N原子；Q1是O、NH、S、S(O)、S(O)2、S(O)(＝NR
e
)、N
‑
R
10N
、CH2、CHR
10C
或C(R
10c
)2；Q2是
‑
CH2‑
、
‑
CHR
10C
‑
、
‑
C(R
10c
)2‑
、
‑
CHR
10C
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CHR
10C
‑
、
‑
CHR
10C
‑
CHR
10C
‑
、
‑
C(R
10c
)2‑
CH2‑
、或
‑
CH2‑
C(R
10c
)2‑
；Q3是CH、CR
10C
或N；环A是螺
‑
稠合的4、5或6元碳环或杂环；环B是稠合的4、5或6元碳环或杂环；其中R
e
选自氢、(1
‑
2C)烷基或(2C)烷酰基；并且其中这些杂环体系各自任选地被如权利要求1、6、7或8中任一项中所定义的一个或多个R
10c
或R
10N
取代基取代。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5连接使得它们与其所附接的氮原子一起形成选自以下选项中的任一项的杂环：其中*指示R4和R5所附接的N原子；Q1是O、NH、S、S(O)、S(O)2、S(O)(＝NR
e
)、N
‑
R
10N
、CH2、CHR
10C
或C(R
10c
)2；Q2是
‑
CH2‑
；其中R
e
选自氢、甲基、或(2C)烷酰基；并且R
10c
或R
10N
是如权利要求1、6、7或8中任一项中所定义的。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5连接使得它们与其所附接的氮原子一起形成具有以下结构的杂环：其中*指示R4和R5所附接的N原子；并且每个R
10c
独立地选自以上权利要求1、6、7或8中任一项中所定义的选项。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R6选自氢、卤素或甲基。14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R6是氢。15.一种具有式IA、IB或IC的化合物：
其中R
x
、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自是如权利要求1至12中任一项中所定义的。16.一种化合物、或其药学上可接受的盐，其选自以下中的任一项：N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]吗啉
‑4‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)吡咯烷
‑1‑
甲酰胺(2R)
‑
N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)吡咯烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]哌嗪
‑1‑
甲酰胺(3R)
‑
N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑1‑
亚氨基
‑1‑
氧代
‑
1,4
‑
噻嗪烷
‑4‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]吡咯烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙基)吡咯烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)吗啉
‑4‑
甲酰胺(2S)
‑4‑
[[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]氨基甲酰基]哌嗪
‑2‑
甲酸N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
哌啶
‑1‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
氰基
‑4‑
甲基
‑
哌啶
‑1‑
甲酰胺(3S)
‑
N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺4
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]哌啶
‑1‑
甲酰胺(3R)
‑3‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]吡咯烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡嗪并[2,1
‑
c][1,4]噁嗪
‑8‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑6‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺N4
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]吗啉
‑
2,4
‑
二甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺(2R)
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
(羟基甲基)吗啉
‑4‑
甲酰胺4
‑
乙酰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲基磺酰基
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
氨磺酰基
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑1‑
亚氨基
‑1‑
氧代
‑
1,4
‑
噻嗪烷
‑4‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,3,8
‑
三氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
甲酰胺(2S)
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
(羟基甲基)吗啉
‑4‑
甲酰胺4
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲氧基
‑
哌啶
‑1‑
甲酰胺4
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(羟基甲基)哌啶
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑1‑
氧代
‑
1,4
‑
噻嗪烷
‑4‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
(羟基甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺3
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑
1,1
‑
二氧代
‑
1,4
‑
噻嗪烷
‑4‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑
1,3
‑
二甲基
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,3,8
‑
三氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
甲酰胺N1
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]哌啶
‑
1,4
‑
二甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
羟基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(2
‑
羟基乙基)
‑3‑
氧代
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺4,4
‑
二氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]哌啶
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙
基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑1‑
甲基
‑
1,7
‑
二氮杂螺[3.4]辛烷
‑7‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(2
‑
羟基
‑
1,1
‑
二甲基
‑
乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺(8aS)
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑
3,4,6,7,8,8a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酰胺(8aR)
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑
3,4,6,7,8,8a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺(3S)
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
羟基
‑
吡咯烷
‑1‑
甲酰胺4
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(甲氧基甲基)哌啶
‑1‑
甲酰胺4
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
氟
‑
哌啶
‑1‑
甲酰胺(3S)
‑3‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]吡咯烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
羟基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺(2R)
‑4‑
[[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]氨基甲酰基]哌嗪
‑2‑
甲酸(2R)
‑4‑
[[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]氨基甲酰基]哌嗪
‑2‑
甲酸甲酯(3S)
‑
N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
(羟基甲基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺(3R)
‑
N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
(羟基甲基)哌嗪
‑1‑
甲酰胺(3S)
‑
N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺(3R)
‑
N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺(1S,4S)
‑
N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酰胺(3R)
‑
N1
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]哌嗪
‑
1,3
‑
二甲酰胺(3S)
‑
N1
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]哌嗪
‑
1,3
‑
二甲酰胺4
‑
氨基
‑
N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
哌啶
‑
1
‑
甲酰胺4
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
哌啶
‑1‑
甲酰胺(3S)
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
甲基磺酰基
‑
吡咯烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷
‑7‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基)
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑6‑
甲酰胺(1R,4R)
‑5‑
乙酰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酰胺(1S,4S)
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑5‑
甲基
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,3,8
‑
三氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
甲酰胺N
‑
[5
‑
[2,6
‑
双(三氘代甲基)
‑4‑
吡啶基]
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑6‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(3
‑
氟
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑6‑
甲酰胺(4aS,7aR)
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
[2
‑
(二氟甲基)
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基]噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
2,3,4a,5,7,7a
‑
六氢吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
[2
‑
(二氟甲基)
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基]噻唑
‑2‑
基]
‑9‑
甲基
‑6‑
氧杂
‑
2,9
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
[2
‑
(二氟甲基)
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基]噻唑
‑2‑
基]
‑6‑
氧杂
‑
2,9
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
甲酰胺(4aS,7aS)
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
[2
‑
(二氟甲基)
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基]噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
2,3,4a,5,7,7a
‑
六氢吡咯并[3,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑6‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑2‑
氧代
‑
1,3,8
‑
三氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
甲酰胺3
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
[2
‑
甲基
‑6‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑4‑
吡啶基]噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
甲酰胺4
‑
氰基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
[2
‑
甲基
‑6‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑4‑
吡啶基]噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
甲基
‑
哌啶
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
吗啉代
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
四氢吡喃
‑4‑
基
‑
哌嗪
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
吡咯烷
‑1‑
基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺
N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
(二甲基氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(吗啉代甲基)哌啶
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑1‑
氧杂
‑
3,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
甲基
‑
3,6
‑
二氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑6‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑
1,4
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑4‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑
5,6,8,8a
‑
四氢
‑
1H
‑
噁唑并[3,4
‑
a]吡嗪
‑7‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑
2,2
‑
二氧代
‑
3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡嗪并[2,1
‑
c][1,4]噻嗪
‑8‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
氧代
‑
3,6,7,8,9,9a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡啶并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑9‑
氧代
‑
3,4,6,7,8,9a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑6‑
氧代
‑
1,3,4,8,9,9a
‑
六氢吡嗪并[1,2
‑
c][1,3]噁嗪
‑2‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑6‑
氧代
‑
1,3,4,7,8,8a
‑
六氢吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
[2
‑
(二氟甲基)
‑6‑
甲基
‑4‑
吡啶基]噻唑
‑2‑
基]
‑1‑
氧代
‑
1,4
‑
噻嗪烷
‑4‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
氨磺酰基
‑
吡咯烷
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑3‑
氧代
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑7‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
吡唑
‑1‑
基
‑
哌啶
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2,6
‑
二甲基
‑4‑
吡啶基)噻唑
‑2‑
基]
‑4‑
(1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
甲酰胺N
‑
[4
‑
(3
‑
氰基苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：克莱夫，
申请(专利权)人：阿道尔克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：