本发明专利技术提供由吡拉西坦晶型FII制备晶型FIII的方法，包括以吡拉西坦晶型FII为原料，加入醇类溶剂，将吡拉西坦晶型FII加热升温至完全溶解，并在此温度下保温搅拌；然后依次开启第一阶段直至第四阶段的降温过程，并在各阶段降温后保温搅拌，第一阶段的降温范围比步骤(1)完全溶解温度低5～10℃；第二阶段的降温范围比第一阶段的降温温度低10～15℃；第三阶段的降温范围比第二阶段的降温温度低20～30℃；第四阶段的降温范围比第三阶段的降温温度低25～40℃；然后过滤并且用醇类溶剂洗涤，真空干燥。该方法不需要加入晶种，就可以完成吡拉西坦晶型FII到吡拉西坦晶型FIII的高收率转化，更有利于制剂工艺的开发。更有利于制剂工艺的开发。更有利于制剂工艺的开发。
【技术实现步骤摘要】
一种由吡拉西坦晶型FII制备晶型FIII的方法
[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种由吡拉西坦晶型FII制备晶型FIII的方法。
技术介绍
[0002]吡拉西坦是一种促智药物，作用于认知功能障碍而不引起镇静或刺激的药物。认知功能障碍是伴随衰老、中风、头部损伤和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的主要症状之一，此药物可以对抗由于化学因素或者物理因素导致的脑功能损伤，能够改善记忆能力，进而提高学习能力。在临床上主要用于急慢性脑血管疾病、脑外部损伤、中毒性脑部疾病导致的记忆力减退、脑功能障碍的治疗。吡拉西坦片原研片由比利时UCBpharmGmbH于1963年研制成功，并且在20世纪70年代以商品名Nootropil销售，用于治疗记忆和平衡问题，上市后在市场上引起强烈反响。
[0003]活性化合物的晶型是药物生产制造过程中非常重要的参数，因为它们对原料药的可加工性、药品的可制造性和药品质量或性能有着直接或者间接影响，其中包括溶解度、渗透性、稳定性、溶出度和生物利用度，进而可能进一步影响药物的临床疗效和安全性。因此，对于多晶型的药物，在研究固体口服制剂时，对晶型的研究不但有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的活性成分而且有利于制剂工艺的开发。截止目前为止，关于吡拉西坦的晶型文献已经报道了五种晶型，分别为FI、FII、FIII、FIV、FV。其中FI高度不稳定，只能通过将FII或FIII加热到400K然后降至到室温才能分离。并且在几个小时内转换回FII，因此没有太大的实际意义；FII是亚稳态，只有FIII是稳定的多晶型物，并且市售的药品也为此种晶型，可以作为制剂使用；FIV和FV仅能在高压(>0.5GPa)条件下获得，因此没有太大的实际研究意义。
[0004]对目前市售的吡拉西坦原料进行粉末衍射测试发现市售的原料为吡拉西坦晶型FIII，不仅如此，我们通过对制剂工艺的研究，发现吡拉西坦晶型FIII相较于吡拉西坦晶型FII流动性更好，更有利于制剂工艺的开发，对制剂的含量均一性有较大的影响，同时我们在对吡拉西坦原料工艺的开发时，发现在制备吡拉西坦原料的过程中也存在一定的概率生成晶型FII。因此，我们开发研究从吡拉西坦晶型FII制备吡拉西坦晶型FIII的工艺。现在报道的相关转化工艺均需要加入晶种来满足转晶的条件，费时费力，不利于实现产业化。
[0005]有鉴于此，特提出本申请。
技术实现思路
[0006]本专利技术提供一种省时省力的、利于产业化的由吡拉西坦晶型FII制备晶型FIII的方法。
[0007]本专利技术采用的技术方案的基本构思如下：
[0008]一种由吡拉西坦晶型FII制备晶型FIII的方法，包括：
[0009](1)以吡拉西坦晶型FII为原料，加入醇类溶剂，将吡拉西坦晶型FII加热升温至完全溶解，并在此温度下保温搅拌；
[0010](2)开启第一阶段降温过程，第一阶段的降温范围比步骤(1)完全溶解温度低5～10℃，保温搅拌；
[0011](3)开启第二阶段降温过程，第二阶段的降温范围比第一阶段的降温温度低10～15℃，保温搅拌；
[0012](4)开启第三阶段降温过程，第三阶段的降温范围比第二阶段的降温温度低20～30℃，保温搅拌；
[0013](5)开启第四阶段降温过程，第四阶段的降温范围比第三阶段的降温温度低25～40℃，保温搅拌后，过滤并且用醇类溶剂洗涤，真空干燥。
[0014]作为一种方式，第一阶段的降温范围比步骤(1)完全溶解温度低10℃；第二阶段的降温范围比第一阶段的降温温度低10℃；第三阶段的降温范围比第二阶段的降温温度低20℃；第四阶段的降温范围至最终析晶温度达到
‑
5～5℃；
[0015]优选地，步骤(1)中，醇类溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇。
[0016]作为一种方式，步骤(1)中，有机溶剂若为甲醇，则使用量为每1g原料添加2～8ml，优选2.5ml；加热温度为60～70℃，优选65℃；
[0017]有机溶剂若为无水乙醇，则使用量为每1g原料添加3～10ml，优选4ml；加热温度为75～85℃，优选78℃；
[0018]有机溶剂若为异丙醇，则使用量为1g添加3～10ml，优选5ml；加热温度为80～90℃，优选82℃；
[0019]优选地，保温搅拌时间0.5～3h，优选1h。
[0020]作为一种方式，步骤(2)中，有机溶剂若为甲醇，则第一阶段降温的温度为50～60℃，优选55℃；
[0021]有机溶剂若为无水乙醇，则第一阶段降温的温度为65～75℃，优选70℃；
[0022]有机溶剂若为异丙醇，则第一阶段降温的温度为70～80℃，优选75℃；
[0023]保温搅拌时间为1～10h，其中溶剂为甲醇则优选2h、溶剂为无水乙醇则优选4h、其中溶剂为异丙醇则优选6h。
[0024]作为一种方式，第一阶段的降温速率为2～8℃/h，其中优选4℃/h。
[0025]作为一种方式，步骤(3)中，有机溶剂若为甲醇，则第二阶段降温的温度为40～50℃，优选45℃；
[0026]有机溶剂若为无水乙醇，则第二阶段降温的温度为50～60℃，优选55℃；
[0027]有机溶剂若为异丙醇，则第二阶段降温的温度为55～65℃，优选60℃；
[0028]保温搅拌时间为1～5h，其中溶剂为甲醇则优选1h、其中溶剂为无水乙醇则优选2h、其中溶剂为异丙醇则优选3h。
[0029]作为一种方式，降温速率为2～8℃/h，其中优选4℃/h。
[0030]作为一种方式，步骤(4)中，有机溶剂若为甲醇，则第三阶段降温的温度为20～30℃，优选25℃；
[0031]有机溶剂若为无水乙醇，则第三阶段降温的温度为35～45℃，优选35℃；
[0032]有机溶剂若为异丙醇，则第三阶段降温的温度为35～45℃，优选40℃；保温搅拌时间为1～5h，其中溶剂为甲醇则优选1h、其中溶剂为无水乙醇则优选2h、其中溶剂为异丙醇则优选3h。
[0033]作为一种方式，降温速率为2—8℃/h，其中优选4℃/h。
[0034]作为一种方式，步骤(5)中，第四阶段降温的温度为
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5～5℃，优选0℃；
[0035]优选地，保温搅拌时间为1～4h，其中溶剂为甲醇则优选3h、其中溶剂为无水乙醇则优选2h、其中溶剂为异丙醇则优选1h。
[0036]和现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0037](1)本专利技术提供从吡拉西坦晶型FII制备吡拉西坦晶型FIII的方法，不需要加入晶种，就可以完成吡拉西坦晶型FII到吡拉西坦晶型FIII的高收率转化，更有利于制剂工艺的开发。
[0038](2)本专利技术方法的反应条件相对温和，生产操作简便。
[0039](3)本专利技术方法各步骤所使用的溶剂均可回收、再次利用，既节约成本，又对环境的压力小。
[0040](4)本专利技术方法的合本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种由吡拉西坦晶型FII制备晶型FIII的方法，包括：(1)以吡拉西坦晶型FII为原料，加入醇类溶剂，将吡拉西坦晶型FII加热升温至完全溶解，并在此温度下保温搅拌；(2)开启第一阶段降温过程，第一阶段的降温范围比步骤(1)完全溶解温度低5～10℃，保温搅拌；(3)开启第二阶段降温过程，第二阶段的降温范围比第一阶段的降温温度低10～15℃，保温搅拌；(4)开启第三阶段降温过程，第三阶段的降温范围比第二阶段的降温温度低20～30℃，保温搅拌；(5)开启第四阶段降温过程，第四阶段的降温范围比第三阶段的降温温度低25～40℃，保温搅拌后，过滤并且用醇类溶剂洗涤，真空干燥。2.根据权利要求1所述由吡拉西坦晶型FII制备晶型FIII的方法，其特征在于，第一阶段的降温范围比步骤(1)完全溶解温度低10℃；第二阶段的降温范围比第一阶段的降温温度低10℃；第三阶段的降温范围比第二阶段的降温温度低20℃；第四阶段的降温范围至最终析晶温度达到
‑
5～5℃；优选地，步骤(1)中，醇类溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇。3.根据权利要求2所述由吡拉西坦晶型FII制备晶型FIII的方法，其特征在于，步骤(1)中，有机溶剂若为甲醇，则使用量为每1g原料添加2～8ml，优选2.5ml；加热温度为60～70℃，优选65℃；有机溶剂若为无水乙醇，则使用量为每1g原料添加3～10ml，优选4ml；加热温度为75～85℃，优选78℃；有机溶剂若为异丙醇，则使用量为1g添加3～10ml，优选5ml；加热温度为80～90℃，优选82℃；优选地，保温搅拌时间0.5～3h，优选1h。4.根据权利要求3所述由吡拉西坦晶型FII制备晶型FIII的方法，其特征在于，步骤(2)中，有机溶剂若为甲醇，则第一阶段降温的温度为50～60℃，优选55℃；有机溶剂若为无水乙醇，则第一阶段降温的温度为65～75℃，优选70℃；有机溶剂若为异丙醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：秦晓辉，张之奎，秦建辉，刘胜昔，杨旭翠，秦正浩，秦少博，
申请(专利权)人：石家庄市普力制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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