纳米颗粒-活性成分结合物制造技术

本发明专利技术涉及纳米颗粒，其中至少一种治疗活性物质与所述纳米颗粒结合，并且其中所述至少一种治疗活性物质与所述纳米颗粒的分离是由交变磁场引起或引发。此外，本发明专利技术还涉及医药组合物、尤其含有所述纳米颗粒的注射溶液，以及其用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与治疗活性物质结合的纳米颗粒，其中所述治疗活性物质的释放是由交 变磁场引起、引发或由交变磁场实质上增强。背量技术众所周知，超顺磁纳米颗粒可用作疾病治疗中的赋形剂。在本文中，遵循多种方法。 一种已知的策略是(例如)基于所谓的"磁靶向药物"，其中尝试借助磁场来实现活性 成分浓度的局部增加(DE 10059151 A， Alexiou)。类似地，还尝试通过化学方式将发现 靶点的特性传送到颗粒，以实现所述颗粒于某些身体部位中的积聚(DE 4428851 Al、 EP 0516252 A2)。专利说明书WO 98/58673 (INM)中对适于以由颗粒和活性成分组成 的结合物渗透肿瘤细胞的多壳层颗粒进行描述。糊础木专利技术旨在以治疗活性物质装载纳米颗粒，从而使治疗活性物质在健康组织中不会 发生显著释放，并且使治疗活性物质的控释能够在纳米颗粒已进入肿瘤组织和肿瘤细胞 后发生。所述目的可以通过权利要求1所述的纳米颗粒以及权利要求11所述的医药组合物 和权利要求12所述的所述纳米颗粒的用途來达成。其它有利实施例是由相关权利要求、实例和实施方式得到。具体实施方式本专利技术涉及纳米颗粒，其中治疗活性物质与所述纳米颗粒结合，并且其中治疗活性 物质与纳米颗粒的分离是通过交变磁场引起、引发或由交变磁场实质上增强。在本文中， 所述至少一种治疗活性物质是借助交变磁场的直接影响或由交变磁场所引起的局部加 热而得以释放。释放优选是由以下事实所引起活性成分(即，治疗活性物质)与纳米 颗粒之间对热不稳定的连接物热裂解；和/或使用对于交变磁场不稳定的连接物。因此， 本专利技术包括借助能够经热和/或磁场裂解的连接物使治疗活性物质、尤其细胞生长抑制剂与纳米颗粒结合在一起。本专利技术的纳米颗粒的特征在于，至少一种治疗活性物质与纳米颗粒结合，且其中所 述至少一种治疗活性物质与纳米颗粒的分离是由交变磁场引起或引发或由交变磁场实 质上增强。换句话说，本专利技术涉及纳米颗粒，其中至少一种治疗活性物质是借助连接物以共价 方式或离子方式结合或经由氢键或配位作用(配位键)或插入或亲脂相互作用而结合， 并且所述连接物能够因热引发或电磁或相应地磁场引发而裂解。热引发裂解意味着，在生理条件下局部加热到大于45X:的温度、优选大于50匸的温度将足以裂解连接物。由电磁或相应地磁场所引发的裂解意味着，在生理条件下施加 电磁场或相应地磁场将会因仅电磁场或相应地磁场和/或由电磁场或相应地磁场所诱导的局部pH值降低而引起连接物裂解。所述至少一种治疗活性物质(即，至少一种治疗活性物质种类的分子或一种特定活 性成分)优选借助共价键或主要借助共价键和/或足够强的离子键、包合化合物或配位作 用(配位键)或相应地借助足量氢键的排列或疏水相互作用而结合，从而使治疗活性物 质不受控制的释放能够实质上得以避免。不受控制的释放是描述治疗活性物质在健康组 织中分离，尤其在无交变磁场作用的情况下分离。所述不受控制的释放将会导致治疗活性物质在其很可能引起有害副作用而非治疗 作用的部位(即，致癌组织外侧或肿癯细胞相应地外侧)释放。因此，治疗活性物质保持与纳米颗粒的固定结合，并且与纳米颗粒一起被运输到癌 细胞。尽管将纳米颗粒运输到癌细胞，但仅释放微量至极少量治疗活性物质。纳米颗粒 一旦到达癌细胞后，借助交变磁场、尤其借助外部交变磁场或相应地由外部施加的交变 磁场(脉冲)将治疗活性物质释放。在本文中，"由交变磁场引起或引发"意味着，释放或相应地分离是由交变磁场或 相应地脉冲直接引起，或(例如)由对酶的基因表达的活化或相应地诱导或通过产生热 而间接引起。纳米颗粒是由磁性材料、优选铁磁材料、反铁磁材料、亚铁磁材料、反亚铁磁材料 或超顺磁材料组成，更优选由氧化铁、尤其超顺磁氧化铁或具有氧化物层的纯铁组成。 所述纳米颗粒可以通过交变磁场加热。可以将含有纳米颗粒的组织加热到大于50C的温 度。所述髙温可以因每个肿瘤细胞能吸收多达800 pg和更多纳米颗粒形式的铁这一事实 来达成。优选纳米颗粒是由氧化铁且尤其磁铁矿(Fe304)、磁赤铁矿(Y-Fe203)或所述两种氧化物的混合物组成。一般说来，优选的纳米颗粒是以式FeOx表示，其中X为1到2 的数值。纳米颗粒优选具有小于500 nm的直径。纳米颗粒优选具有15 nm的平均直径 或在1-100 nm的范围内且尤其优选在10-20 nm的范围内。除式FeOx(其中X为在1.0到2.0的范围内的数值)的磁性材料外，还可以根据本 专利技术使用通式MFe204的材料，其中M=Co、 Ni、 Mn、 Zn、 Cd、 Ba或其它铁氧体。此 外，并入磁性材料(诸如本文所提及的磁性材料)和/或与所述材料结合的二氧化硅或聚 合物颗粒也适用。将治疗活性物质与所述纳米颗粒结合，尤其与超顺磁纳米颗粒结合，其中优选共价 键。可以选择的治疗活性物质包含抗增殖剂、抗迁移剂、抗血管生成剂、抗血栓形成剂、 抗发炎剂、消炎剂、细胞生长抑制剂、细胞毒素、抗凝血剂、抗菌剂、抗病毒剂和/或抗 霉菌剂，其中优选抗增殖剂、抗迁移剂、抗血管生成剂、细胞生长抑制剂和/或细胞毒素 物质，以及具有抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗血栓形成、抗发炎、消炎、细胞生长 抑制、细胞毒素、抗凝血、抗菌、抗病毒和/或抗霉菌特性的核酸、氨基酸、肽、蛋白质、 醣类、脂质、糖蛋白、多糖或脂蛋白。另外，所述物质还可为其它组合传统癌症治疗方 法的放射敏化剂或敏化剂或增强剂，或可含有所述敏化剂。可使用以下物质作为细胞毒素和/或细胞生长抑制性化合物，即具有细胞毒素和/或 细胞生长抑制特性的化合物烷化剂、具有细胞生长抑制特性的抗生素、抗代谢物、微 管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂、含铂化合物和其它细胞生长抑制剂(诸如天冬酰胺酶、 维甲酸、生物碱、鬼臼毒素、紫杉烷和米替福新miltefosine8)、激素、免疫调节剂、单 克隆抗体、信号转导分子(用于信号转导的分子)和细胞因子。烷化剂的实例包含氮芥(chlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、曲磷胺 (trofosfamide )、异环磷酰胺(ifosfamide )、美法仑(melphalan )、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫 司汀(lomustine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine),替莫唑胺 (temozolomide )、曲奥舒凡(treosulfan )、雌莫司汀(estramustine )和尼莫司汀(nimustine )。具有细胞生长抑制特性的抗生素的实例包含柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星 (doxorubicin)(阿霉素(adri咖ycin))、放线菌素D(dactinomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、博来霉素(bleomycin)、表柔比星(epirubicin) (4-表阿霉素(4-epi-adri咖ycin))、 伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)和放线菌素D (actinomycin D )。可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米颗粒，其中至少一种治疗活性物质与所述纳米颗粒结合，且其中所述至少一种治疗活性物质与所述纳米颗粒的分离是由交变磁场引起或引发或由交变磁场实质上增强。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁乔登，诺伯特沃尔都福奈，克劳斯德肯，雷吉娜史卡兹，
申请(专利权)人：麦格霍斯奈米生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]