一种西林类药物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种西林类药物的制备方法，包括如下内容：将西林酸、有机溶剂、有机碱、成盐剂混合，制备过程控温20～45℃，析出晶体，即得；所述有机碱为伯胺、叔胺。本发明专利技术制得的西林类药物性状及稳定性好，制备过程杂质降解风险、有关物质含量低，收率达到90％；同时，本发明专利技术工艺步骤简单，便于溶媒回收，节省成本和工艺操作时长。艺操作时长。艺操作时长。

【技术实现步骤摘要】
一种西林类药物的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种西林类药物的制备方法。

技术介绍

[0002]西林类药物属于青霉素类抗生素，主要包括以下三类，
①
氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林、巴氨西林、匹氨西林等，主要用于对青霉素敏感的革兰氏阳性菌以及部分革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌、沙门菌素、志贺菌素以及流感杆菌等；
②
抗葡萄球菌青霉素：氯唑西林、双氯西林、苯唑西林、氟氯西林、甲氧西林、萘夫西林等，对产β
‑
内酰胺酶葡萄球菌属有良好作用；
③
抗假单胞菌青霉素：羧苄西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林等，对革兰氏阴性菌的作用较强，抗菌谱包括淋球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、肠杆菌属和嗜血杆菌等。
[0003]目前工业化生产西林类药物的方法有三种：喷雾干燥法、冷冻干燥法和溶媒结晶法。其中喷雾干燥法、冷冻干燥法由于能耗高，设备昂贵，导致生产成本较高，在目前工业生产中已不常用。溶媒结晶法是用有机碱将西林酸溶解在有机溶剂中，加入含有钠离子的有机成盐剂，生成西林钠结晶，溶媒结晶法不需要昂贵的专属设备，成品质量易于控制，因此在目前的工业生产中常用。
[0004]溶媒结晶法制备的西林类药物质量虽通常优于其他两种方法，但其仍有许多亟待改进之处，例如：
[0005]现有技术中公开了一种氨苄西林钠的制备方法，该方法将氨苄西林酸三水合物在无水乙醇与二异丙胺反应，再加入异辛酸钠的乙酸甲酯溶液析晶。该方法引入沸点差距小的乙酸甲酯和乙醇，回收难度大，增加了制造成本和环保压力；同时由于乙醇的影响，得到的结晶物为多为无定型，导致成品物料性状差，有关物质及稳定性差，分离洗涤困难。
[0006]现有技术中公开了一种氨苄西林钠的制备方法，该方法将异辛酸钠溶于甲醇中，然后将异辛酸钠溶液加入氨苄西林二异丙胺盐的二氯甲烷溶液中，补加抗溶剂二氯甲烷以及晶种养晶，该方法引入了甲醇以及晶种，由于氨苄西林铵盐溶液的稳定性较差，甲醇的引入导致降解杂质风险较大，同时引入晶种增加工艺复杂程度。
[0007]现有技术也公开了一种氯唑西林钠的制备方法，该方法将异辛酸钠溶于甲醇中，然后将异辛酸钠溶液加入氯唑西林酸的乙酸丁酯含水1％的溶液中，然后滴加11倍的乙酸丁酯析晶，该方法同样引入甲醇，降解风险大，且抗溶剂倍数大，影响批量。
[0008]有研究也报道了一种氨苄西林钠的制备方法，该方法将异辛酸钠溶解在有机溶剂中，然后将氨苄西林三水酸溶解在含有二异丙胺的有机溶剂中，加入到结晶罐中搅拌析晶，待大量晶体析出后，补加有机溶剂，养晶30分钟，放料过滤、洗涤，将洗涤后所得结晶物减压干燥，即得氨苄西林钠盐。但该方法中氨苄西林钠是在高温下结晶析出，结晶温度达到了50～60℃，高温结晶时，特别是温度超过了50℃，其产品中二聚物的指标较高。
[0009]因此，基于目前溶媒结晶法存在的诸多缺陷，有必要对制备西林类药物的工艺进行研究和改进。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种西林类药物的制备方法，该方法步骤简单，便于溶媒回收，节省成本和工艺操作时长，且制得的西林类药物质量稳定，杂质降解风险及有关物质含量低。
[0011]根据本专利技术，本专利技术提供的一种西林类药物的制备方法，包括如下内容：将西林酸、有机溶剂、有机碱、成盐剂混合，制备过程控温20～45℃，析出晶体，即得；所述有机碱为伯胺、叔胺。
[0012]其中所述的西林酸、有机溶剂、有机碱、成盐剂混合的方式包括以下中的任意一种：
[0013]先将西林酸、有机溶剂、有机碱混合后，再向混合体系中加入成盐剂的固体或其溶液；
[0014]或者西林酸、有机溶剂和有机碱混合后，将该混合体系加入成盐剂或成盐剂溶液中；
[0015]或者成盐剂或成盐剂溶液可以先与西林酸、有机溶剂、有机碱中的至少一种混合溶解后再与剩下组分混合，例如，成盐剂可以先与有机溶剂混合溶解后，再与西林酸、有机碱混合，或者，成盐剂先与西林酸、有机溶剂的混合溶液混合溶解后，再与剩下的有机碱混合，等等。
[0016]根据本专利技术，西林酸、有机溶剂和有机碱可以按任意方式混合；西林酸、有机溶剂、有机碱混合后可以经过滤或无菌过滤后再向其中加入成盐剂的固体形式或溶液形式；所述成盐剂溶液可以不过滤或经无菌过滤。
[0017]本专利技术方法向西林酸有机溶剂混合体系中加入有机碱，所述的西林酸、有机溶剂、有机碱混合体系溶清后能够保持澄清不析出，之后直接过滤至结晶罐中成钠盐，简化了工艺步骤，便于溶媒回收，节省成本和工艺操作时长。
[0018]进一步的，所述西林酸：有机碱的摩尔比为1:0.5～15；西林酸：成盐剂的摩尔比为1:1～15。按照本专利技术某些实施方式，所述西林酸：有机碱的摩尔比为1:0.5～10；西林酸：成盐剂的摩尔比为1:1～10。例如，所述西林酸：有机碱的摩尔比为1:0.5～10。例如，所述西林酸：有机碱的摩尔比可以是1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1：15等等。
[0019]进一步的，所述西林酸选自氨苄西林酸、阿莫西林酸、氯唑西林酸、双氯西林酸、苯唑西林酸、氟氯西林酸、甲氧西林酸、萘夫西林酸、羧苄西林酸、美洛西林酸、哌拉西林酸、替卡西林酸的无水物及其水合物中的任意一种。
[0020]进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2
‑
二氯乙烷、异丙醇、正丁醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯的含水或不含水溶剂中的至少一种。
[0021]在某些实施方案中，所述有机溶剂选自乙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷的含水或不含水溶剂中的至少一种。
[0022]在某些实施方案中，所述有机溶剂的含水量0.1％～5.0％。
[0023]专利技术人研究发现体系中包括二聚体在内的有关物质增加主要是在铵盐溶液阶段，即降解主要发生在澄清的铵盐溶液阶段，后续随着盐置换的逐渐进行，体系逐渐稳定。因
此，本专利技术方法所制备的西林钠成品由于使用pKa相对较低的伯胺或叔胺做有机碱，使得铵盐溶液的稳定性显著提高，和已报道的相关专利比较，生产工艺中产品降解风险低，显著降低产品的聚合物杂质和其他有关物质的含量，提高产品质量。
[0024]本专利技术选用伯胺或叔胺作为西林酸成盐剂和/或助溶剂，其溶解效果较好，和已报道的相关专利比较，可降低溶剂用量，缩小反应体系，提高生产批量，增加产品收率，最终提高生产效率，极大降低生产成本，提高经济效益。
[0025]其中所述的伯胺可选自叔丁胺、叔辛胺、正丙胺、环丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、环丙基甲胺、正戊胺、异戊胺、环己烷胺、环庚烷胺、氨丁三醇中的至少一种；
[0026]所述叔胺选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、DBU中的至少一种。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西林类药物的制备方法，其特征在于，包括如下内容：将西林酸、有机溶剂、有机碱、成盐剂混合，制备过程控温20～45℃，析出晶体，即得；所述有机碱为伯胺、叔胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述西林酸：有机碱的摩尔比为1:0.5～10；西林酸：成盐剂的摩尔比为1:1～10。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述西林酸选自氨苄西林酸、阿莫西林酸、氯唑西林酸、双氯西林酸、苯唑西林酸、氟氯西林酸、甲氧西林酸、萘夫西林酸、羧苄西林酸、美洛西林酸、哌拉西林酸、替卡西林酸的无水物及其水合物中的任意一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2
‑
二氯乙烷、异丙醇、正丁醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯的含水或不含水溶剂中的至少一种。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，周建军，南文汇，陈柯，苟成，魏海东，张善军，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：