本发明专利技术涉及可以用作用于检测癌症的生物标志物的标志物。更具体地，本发明专利技术涉及基因组DNA损伤敏感性(DDS)的分析，所述基因组DNA损伤敏感性作为癌症或癌症易感性、或特征在于DNA损伤应答(DDR)紊乱的其它疾病状态的生物标志物。本发明专利技术的生物标志物也可以用于研究药物、风险因素和/或环境影响对癌症的易感性的影响，或更概括地是对损害基因组DNA敏感性(DDS)的癌症的易感性的影响。(DDS)的癌症的易感性的影响。(DDS)的癌症的易感性的影响。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于检测癌症和癌症易感性的新生物标志物的DNA损伤敏感性
[0001]专利技术的领域
[0002]本专利技术涉及可以用作用于检测癌症的生物标志物的标志物。更具体地，本专利技术涉及对基因组DNA损伤敏感性(DDS)的分析，所述基因组DNA损伤敏感性(DDS)作为癌症或癌症易感性、或特征在于DNA损伤应答(DDR)紊乱的其它疾病状态的生物标志物。本专利技术的生物标志物也可以用于研究药物、风险因素和/或环境影响对癌症的易感性的影响，或更概括地是对损害基因组DNA损伤敏感性(DDS)的风险因素的易感性的影响。
[0003]专利技术的背景
[0004]最近已经研究了DNA损伤敏感性的诊断和预后作用。在本专利技术中，可以实施用于确定作为增殖性疾病的标志物的基因组DNA损伤敏感性(DDS)的方法。该方法基于单细胞凝胶电泳(SCGE)。
[0005]SCGE，也称为彗星试验(comet assay)，是一种用于损伤的DNA，诸如DNA单链断裂和双链断裂的直接可视化和定量的灵敏方法。待检查或处理的细胞可以包埋例如到琼脂糖中，并可以作为所谓的凝胶点沉积在载体材料上，诸如例如沉积在目标载体或膜上。然后将那些包埋的细胞裂解，并以碱性方式处理以使DNA变性，或者供选择地保持在中性环境中以除去细胞膜和大部分蛋白质。两种方式都导致与核基质连接的超螺旋DNA，一种有时被称为类核的结构。随后的电泳导致损伤的DNA当暴露于电场时将其自身从类核移开，即带负电荷的DNA片段移动到正极(plus pole)并产生所谓的“彗星”。对已经从彗星的头部迁移出来进入尾部的DNA的量定量，并用作样品中存在的DNA损伤的定量量度。彗星尾部的成功定量主要受(i)凝胶电泳系统的性能和(ii)DNA可视化和定量方法，例如荧光显微镜和成像软件的类型的影响，并且以手动、部分自动化或完全自动化的方式实施。高性能凝胶电泳系统例如由WO2016/141495已知。由WO2019/135008已知适合筛查受试者的DNA损伤的单细胞凝胶电泳装置和方法。
[0006]根本的生物学原理是健康个体和癌症患者的基因组DNA对辐射，诸如电磁辐射的反应不同。在WO2014/041340A1中已经描述了DNA对辐射损伤的敏感性和人对癌症的易感性之间的相关性。主要的差异在于专利技术人可以表明相关性是相反的。使用本专利技术的方法，可以表明来自健康受试者的健康替代细胞，诸如例如外周血单核细胞(PBMC)，与癌症患者的健康替代细胞，例如PBMC相比，对电磁辐射具有更高的敏感性。这迄今为止是未知的。已经提出在肿瘤发生期间，细胞的染色体情况在改变。它以包括DNA高甲基化或低甲基化、DNA可及性和转录结合因子或组蛋白修饰的多种方式影响染色质结构(Zhao等人2020；Mao等人2016；综述：Brock等人2007；McAnena等人2016)。但是没有描述基因组DNA变得对辐射更不敏感。
[0007]专利技术的概述
[0008]本专利技术的目的是提供用于癌症的早期和高灵敏度检测的具有强预测能力的生物标志物。该目的是通过检测针对辐射的DNA损伤抗性，以及使用本专利技术的方法，来自健康对照的细胞的基因组DNA比来自所有癌症分期的癌症患者或具有增加的癌症风险的个体的细
胞的基因组DNA更敏感的认知实现的。
[0009]本专利技术特别涉及与确定基因组DNA对辐射损伤的抗性相关的离体或体外方法，所述基因组DNA对辐射损伤的抗性作为增殖性疾病和增殖性疾病的易感性的生物标志物，其中基因组DNA的抗性增加指示增殖性疾病和/或易感性增加。换言之，本专利技术涉及基因组DNA损伤敏感性(由辐射诱导的)作为增殖性疾病及其易感性的生物标志物的离体或体外用途，其中基因组DNA损伤敏感性降低指示增殖性疾病和/或其易感性增加。本专利技术的方法适合癌症筛查、癌症的(癌症早期阶段的)早期诊断、治疗和缓解后癌症复发的监测。大多数涉及肿瘤的癌症的分期为五大组，0至IV期。可以表明，使用本专利技术可以检测到甚至非常早的分期(诸如0和/或I期)。
[0010]癌症分期是指癌症的程度，诸如肿瘤有多大，以及它是否已经扩散。所述程度经常主要基于大小及其定位来评估，但其它因素，诸如组织病理学评估也在肿瘤疾病的总体评估中起重要作用。肿瘤“分期”的知识对于恶性肿瘤疾病的治疗计划和预后是关键的。UICC(国际抗癌联盟，Union internationale contre le cancer)TNM恶性肿瘤分类(TNM Classification of Malignant Tumors，TNM)是一种用于对癌症扩散程度分类的全球公认的标准。T类别描述原发性肿瘤部位和大小，N类别描述区域淋巴结受累，以及M类别描述远处转移扩散存在与否。
[0011]生物标志物也可以用于监测对癌症治疗的响应或用于研究对特定治疗选项响应的可能性(反应性)，以便找到最佳治疗策略。另一用途可以是关于药物、风险因素和/或环境影响对癌症的易感性的影响，或更概括地是对损害基因组DNA损伤敏感性(DDS)的风险因素的易感性的影响的研究。因此，可以使细胞、细菌、酵母、原生动物、植物或动物与候选物质(可能的活性剂、风险因素)接触。然后，使用根据本专利技术的方法筛查候选物质是否对基因组DNA损伤敏感性(DDS)和对癌症易感性、癌症进展或增殖性疾病的治疗有影响。
[0012]术语“增殖性疾病”在本文中是指肿瘤，特别是实体瘤、癌症、恶性肿瘤及它们的转移。增殖性疾病的实例是腺癌、脉络膜黑素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌、硬纤维瘤、膀胱癌、支气管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宫体癌(corpus cancer)、CUP综合征(未知原发灶的癌症)、结肠直肠癌、小肠癌、小肠肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌类型、尤文氏肿瘤(Ewing's tumors)、胃肠道肿瘤、胃癌、胆囊癌(gallbladder cancer)、胆囊癌(gallbladder carcinomas)、子宫癌、宫颈癌(cervical cancer)、宫颈癌(cervix)、成胶质细胞瘤、妇科肿瘤、耳鼻喉肿瘤、血液肿瘤、毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、皮肤睾丸癌、脑肿瘤(神经胶质瘤)、脑转移瘤、睾丸癌、垂体肿瘤、类癌、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、喉癌、生殖细胞肿瘤、骨癌、结肠直肠癌、头颈肿瘤(耳、鼻和喉区域的肿瘤)、结肠癌、颅咽管瘤、口腔癌(口腔区域和嘴唇中的癌症)、中枢神经系统的癌症、肝癌、肝转移瘤、白血病、眼睑肿瘤、肺癌、淋巴结癌(霍奇金/非霍奇金(Hodgkin's/Non
‑
Hodgkin's))、淋巴瘤、胃癌、恶性黑素瘤、恶性肿瘤、胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、直肠癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、霍奇金病(Hodgkin's disease)、蕈样肉芽肿、鼻癌、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤(non
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Hodgkin's lymphomas)、少突神经胶质瘤、食道癌、溶骨性癌和本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.基因组DNA对辐射损伤的抗性作为增殖性疾病及其易感性的生物标志物的体外或离体用途，其中所述基因组DNA的抗性增加指示增殖性疾病和/或其易感性增加。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述基因组DNA对辐射损伤的抗性被用作乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌或对这些癌症之一的易感性增加的生物标志物。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述基因组DNA源自全血细胞或外周血单核细胞。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其用于测试化合物、药物和/或环境影响对癌症易感性的影响。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中确定至少一种另外的癌症的生物标志物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述DNA损伤通过使用单细胞凝胶电泳测定法评价归一化的DNA尾部来确定。7.一种用于确定基...
【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：四维生命技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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