阿尔茨海默病的治疗方法技术

本发明专利技术提供了一种治疗或延缓患有阿尔茨海默病或其他神经疾病发作或有患阿尔茨海默病或其他神经系统疾病风险的患者的阿尔茨海默病或其他神经疾病发作的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的抗血管生成剂。具体而言，本发明专利技术提供了一种通过抑制血管生成素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿尔茨海默病的治疗方法


[0001]本专利技术涉及治疗学领域，尤其因为其涉及阿尔茨海默病。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(AD)是一种老年人的进行性神经退行性疾病，导致记忆力和其他智力能力丧失，从而导致痴呆。这种疾病的确切原因仍然未知，并且发病机制备受争议。淀粉样β(Aβ)肽与脑血管功能障碍和脑血流(CBF)受损是该疾病的核心。脑血管功能障碍和AD之间显示出很强的联系。由于在各种AD神经病变特征出现前血脑屏障(BBB)完整性降低，这种联系已经确立。此外，BBB功能障碍会影响CBF，而CBF可以反过来影响血管生长。现有技术认为AD BBB渗漏可能是由于血管恶化。AD脑中的炎症变化导致引发病变血管生成的介质(如血管内皮生长因子和含有免疫球蛋白样和EGF样域
‑
2受体的酪氨酸激酶(Tie
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2))的上调。研究表明，病变血管生成和BBB破坏是对受损CBF的代偿反应。Aβ诱导的神经炎症反应促进了活性氧的产生并进一步损伤内皮细胞。通过血管生成机制证明Aβ是血管密度和血管重塑的调节剂。对AD小鼠模型脑血管完整性的研究显示，紧密连接中断的发生率显著增加。这种破坏与新生血管生成和微血管密度的总体增加直接相关。这有力地支持了淀粉样蛋白生成触发的血管生成是BBB破坏的基础。
[0003]提供该背景信息的目的是使申请人相信的已知信息与本专利技术可能相关。不能被认为，也不应该理解为任何前述信息构成了本专利技术的现有技术。

技术实现思路

[0004]本专利技术的一个目的是提供阿尔茨海默病的治疗方法。
[0005]根据本专利技术的一个方面，提供了一种通过抑制血管生成素
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2介导的Tie
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2血管生成途径以治疗和/或延缓阿尔茨海默病发作的方法，包括向受试者施用有效量的血管生成素
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2介导的Tie
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2血管生成途径抑制剂。
[0006]根据本专利技术的一个方面，提供了一种通过抑制脑新生血管的生成以治疗和/或预防认知功能下降的方法，包括向受试者施用有效量的血管生成素
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2介导的Tie
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2血管生成途径抑制剂，其中通过抑制血管生成素
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2介导的Tie
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2血管生成途径来抑制脑新生血管的生成。
[0007]根据本专利技术的一个方面，提供了一种判断受试者患有阿尔茨海默病或早期阿尔茨海默病或其他神经系统疾病风险的诊断方法，包括从血管生成素
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2介导的Tie
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2血管生成途径中筛选生物标记物。
[0008]根据本专利技术的一个方面，提供了一种通过抑制脑新生血管的生成以治疗和/或预防认知功能下降的方法，所述方法包括施用VEGFR抑制剂，所述VEGFR抑制剂选自阿昔替尼(Axitinib)、舒尼替尼(Sunitinib)和DC101。
[0009]在某些实施方案中，所述受试者可以是人或动物。任选地，所述动物是宠物，例如猫或狗。
附图说明
[0010]在下面参考附图的详细描述中，本专利技术的上述特征和其他特征更加明确。
[0011]图1：在AD小鼠模型Tg2576中促血管生成效应因子的表达增加。a，b)11个月龄未经治疗的Tg2576小鼠与未经治疗的月龄相同的野生型小鼠(WT)同窝出生小鼠相比，涉及血管生成的各种激酶的磷酸化水平和蛋白质的表达水平，以倍数变化进行描述。数据表示Tg2576与来自三个独立实验的WT相比的平均倍数变化
±
平均值的标准误。c.参与调控血管生成的少数效应分子的免疫印记。
[0012]图2：用Aβ1
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16肽(可溶性淀粉样物质)处理的人脑内皮细胞上调关键血管生成受体Tie
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2和VEGFR2，并增加Ang
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2和新生血管生成标记物CD105的表达。a.来自体外治疗的人脑内皮细胞(HBEC
‑
5i)裂解物中目标蛋白质的蛋白质印迹分析在此显示。靶蛋白表达水平的定量图如直方图所示。b.用Aβ1
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42和Aβ1
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16以及Ang
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2处理后HBEC
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5i细胞裂解物中Tie
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2和磷酸化Tie
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2的蛋白质印迹分析。
[0013]图3：AD患者的脑显示Tie
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2与Ang
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2和CD105的共定位，同时血管和不连续的紧密连接增多，a)正常人小脑和AD脑的免疫染色；Tie
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2(红色)、Ang
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2(蓝色)和CD105(绿色)。黄色箭头显示了Tie
‑
2、Ang
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2和CD105在AD脑平面图中的共定位。白色圆圈表示正常脑中CD105和Tie
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2之间没有共定位。b，c)显微照片显示正常人小脑和AD脑被CD
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31(绿色)、Aβ(红色)和闭合蛋白(occludin)(蓝色)染色。正常脑(b)显示闭合蛋白在完整血管中的连续表达，如圆圈所示，而AD脑(c)显示闭合蛋白在完整血管中的不连续表达，如黄色箭头所示。
[0014]图4：淀粉样蛋白显示与血管生成引发剂受体Tie
‑
2的物理相互作用。a)进行蛋白质印迹分析以检测Ang
‑
1的表达水平；b)Tie
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2和VEGFR2的互作沉降(reciprocal pull
‑
down)。11个月龄赋形剂治疗的Tg2576小鼠和月龄相同的赋形剂治疗的WT小鼠的脑匀浆中带有血管生成受体
‑
Tie
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2和VEGFR2与Aβ的免疫共沉淀；c)邻近连接试验(PLA)：在用可溶性Aβ处理的HBEC
‑
5i细胞中Aβ和Ang
‑
2(左图)以及Aβ和Tie
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2(右图)之间的相互作用。显微照片中红色的荧光指示了两组蛋白质之间的相互作用，蓝色为用DAPI进行核复染。
[0015]图5：用抗血管生成药物阿昔替尼治疗可降低老龄Tg2576小鼠的认知障碍。通过分析不同记忆方面的测试评估未治疗10个月龄小鼠和治疗后11个月龄小鼠的认知状态。从3个不同的试验中收集数据，并表示为平均值
±
标准差。使用双因素方差分析进行统计分析，使用Bonferroni校正法对多重比较进行校正(*p<0.03；**p<0.002；***p<0.0002；****p<0.0001)。a)旷场实验。WT小鼠(B6/SJL)在中心区域探索花费的时间明显更少，未治疗和用阿昔替尼治疗时没有显著差异。与阿昔替尼治疗的Tg2576小鼠或WT小鼠相比，赋形剂治疗的Tg2576小鼠在中心区域探索花费的时间明显更多。在未治疗WT和Tg2576之间存在显本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过抑制血管生成素
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2介导的Tie
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2血管生成途径治疗和/或延缓阿尔茨海默病发作的方法，包括向受试者施用有效量的血管生成素
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2介导的Tie
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2血管生成途径的抑制剂。2.一种通过抑制脑新生血管的生成以治疗和/或预防认知功能下降的方法，包括向受试者施用有效量的血管生成素
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2介导的Tie
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2血管生成途径的抑制剂，其中通过抑制血管生成素
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2介导的Tie
‑
2血管生成途径来抑制脑新生血管的生成。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述认知功能下降涉及以下一种或多种：空间意识、探索、联想记忆、工作记忆和参考记忆。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述血管生成素
‑
2介导的Tie
‑
2血管生成途径的抑制剂是天然产物或提取物。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述产品或提取物选自以下物质的提取物：槽纹果相思、黄花蒿(中国苦蒿)、白果槲寄生(欧洲槲寄生)、姜黄(姜黄素)、黄芩(中国黄芩)、白藜芦醇和原花青素(葡萄籽提取物)、厚朴(中国玉兰树)、茶树(绿茶)、银杏、槲皮素、茯苓、姜(生姜)、高丽参、碎米桠(香茶菜)、活血化瘀中草药、连翘、连翘果和非洲马玲果。6.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述血管生成素
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2介导的Tie
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2血管生成途径的抑制剂是结合ANG
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2和/或TIE2及其片段和变体的抗体；结合ANG
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2的非抗体肽、结合TIE2的非抗体肽和ANG
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2或TIE2的小分子抑制剂。7.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：威尔弗雷德，
申请(专利权)人：查哈特，
类型：发明
国别省市：